荚卫东教授：EMERALD-1肿瘤负荷探索性分析，为TACE联合系统治疗中晚期肝癌带来更多思考

在EMERALD-1（NCT03778957）研究中，针对符合栓塞条件的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，与单独TACE相比，度伐利尤单抗（D）+贝伐珠单抗（B）+TACE显著延长了无进展生存期（PFS）。up-to-7标准是根据肿瘤数量和直径来评估肿瘤负荷的指标，这两者都是肝细胞癌（HCC）的预后指标。本研究中，根据up-to-7标准评估的基线肿瘤负荷来分析疗效。

△EMERALD-1研究设计

患者按1:1:1的比例随机分配至D+B+TACE组、D+TACE组或TACE组。患者接受度伐利尤单抗（1500 mg）+TACE或度伐利尤单抗安慰剂（每4周一次，Q4W）+TACE。完成最后一次TACE后，患者接受度伐利尤单抗（1120 mg）+贝伐珠单抗（15 mg/kg）、度伐利尤单抗（1120 mg）+贝伐珠单抗安慰剂或度伐利尤单抗安慰剂和贝伐珠单抗安慰剂（每3周一次，Q3W）。根据基线肿瘤负荷[符合up-to-7标准（≤7）或超出up-to-7标准（>7）]报告意向治疗（ITT）人群中的无进展生存期（PFS）和至进展时间（TTP）（BICR 根据RECIST 1.1标准评估），以及安全性分析集[SAS；接受≥1剂研究治疗（tx）的患者，无论随机分配情况]中的安全性。

△LEAP-012研究设计

在ITT人群中，分别有51.8%和48.1%的患者为超up-to-7标准（＞7组）和未超up-to-7标准组（≤7组）。与≤7组相比，＞7组中包含了更多与低生存率相关特征的患者，包括：ECOG状态1、BCLC C期、肝动脉瘤栓塞预后（HAP）评分C或D或门静脉癌栓（PVI）。

在≤7组（HR 0.72，95%CI：0.51-1.03）和＞7组（HR 0.79，95%CI：0.57-1.09）患者中，D+B+TACE均可相较于安慰剂+TACE改善PFS。此外，在≤7组患者中，与安慰剂+TACE相比，D+TACE治疗的PFS有所改善（HR 0.83，95%CI：0.58-1.17）。

在≤7组（HR 0.59，95%CI：0.40-0.87）和＞7组（HR 0.64，95%CI：0.44-0.93）患者中，与安慰剂+TACE相比，D+B+TACE治疗的TTP均有改善。此外，在这两组患者中，与安慰剂+TACE相比，D+TACE治疗的TTP也有一定的延长，但在≤7组患者中的改善更为显著（HR 0.80，95%CI：0.55-1.15）。

无论基线肿瘤负荷如何，与安慰剂+TACE相比，D+TACE和D+B+TACE治疗的患者更有可能获得肿瘤缓解（采用逻辑回归，调整TACE模式、地理区域和门静脉侵犯等因素）。对于≤7组患者，D+B+TACE、D+TACE、安慰剂+TACE治疗的ORR分别为58.3%、54.2%和36.0%，其中D+B+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为2.49（95%CI：1.40-4.46），而D+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为2.10（95%CI：1.19-3.75）；对于＞7组的患者，三者的ORR分别为30.2%、29.4%和23.3%，其中D+B+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为1.41（OR 1.41，95%CI：0.75-2.68），而D+TACE相较于安慰剂+TACE的OR为1.38（95%CI：0.73-2.61）。

在＞7组患者中，D+B+TACE组与安慰剂+TACE组相比，度伐利尤单抗及其安慰剂、贝伐利珠单抗及其安慰剂的中位暴露时间更长。在≤7组和＞7患者组中，D+B+TACE与安慰剂+TACE相比，严重不良事件（SAE）、3-4级治疗相关AEs和导致停药的AEs发生率更高；经过调整暴露时间后，差异有所减少。在D+B+TACE组中，没有治疗相关AEs导致死亡。

在广泛的患者群体中，无论肿瘤负荷如何，D+B+TACE与TACE相比均表现出PFS和TTP的获益，且安全性可控。这些数据进一步支持了D+B+TACE在符合栓塞条件的不可切除uHCC中具有良好的风险-获益特征。

肝细胞癌（HCC）起病隐匿，逾七成患者初诊已处于中晚期，失去根治性手术机会。经动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝癌的治疗标准之一，且随着靶向、免疫治疗的发展，介入联合系统治疗的综合治疗模式，为中晚期肝癌患者带来了更多的治疗获益。

在肝癌靶向治疗时代，大多数TKI联合TACE的大型III期临床试验（如ORIENTAL、TACTICS等研究）并未获得阳性结果。近年来，靶向联合免疫以及免疫联合免疫已成为晚期HCC一线治疗的新标准，也推动了中晚期HCC介入联合系统治疗的研究探索。EMERALD-1研究是全球首个探索免疫、抗血管靶向药物联合TACE用于中晚期HCC并取得阳性结果的随机、双盲、全球多中心III期临床研究，既往报道度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE（D+B+TACE）相较于TACE的中位PFS显著延长近一倍（15.0 vs. 8.2个月，HR 0.77），且安全性和耐受性良好。基于此，2024版国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南》将该方案作为IIIa期HCC患者治疗推荐。今年ESMO大会报道的LEAP-012研究也验证了靶免联合TACE治疗中期HCC的PFS获益，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE（L+P+TACE）相较于安慰剂+TACE的中位PFS延长4.6个月（14.6 vs. 10.0个月，HR 0.66）。由此可见，TACE与免疫联合治疗方案有望成为中晚期肝癌治疗的新范式。

从现有的循证医学证据来看，EMERALD-1研究具有里程碑意义和承前启后的作用。首先，该研究纳入人群更为广泛，包含了Child-Pugh A至B7的患者，以及Vp1和Vp2的患者，而LEAP-012研究主要纳入Child-Pugh A5患者，且排除了门静脉癌栓的患者。其次，在治疗方案方面，由于2018年之前的TKI+TACE相关研究并未获得成功，因此，EMERALD-1研究采用的是“半程强化”，即先接受D+TACE，待TACE结束后转为D或D+B的药物治疗，而且在平衡疗效和安全性的情况下，将TACE的最高次数限定为12周内4次。这些经验在后来的LEAP-012研究中也有所体现，后者直接使用“全程强化”的L+P+TACE，而且同样限定TACE最多4次。如何制定更加科学合理的治疗时机、治疗方案，是TACE联合系统治疗中晚期HCC值得探讨的热点。本次ESMO大会更新的EMERALD-1研究探索性分析带来了一些新的启示。

我们知道，肿瘤负荷对治疗反应和生存获益具有潜在影响，临床决策中需要考虑此类情况。例如肿瘤负荷高的患者往往需要的TACE次数更多，也需要更加强效的系统治疗方案达到更好的肿瘤控制效果。EMERALD-1研究根据up-to-7标准[即肿瘤数目（个）和最大肿瘤直径[cm]之和超过7]进行探索性分析，结果显示≤7和＞7的患者，接受D+B+TACE治疗均有非常出色PFS获益（≤7和＞7患者PFS HR：0.72和0.79），TTP（≤7和＞7患者TTP HR：0.59和0.64）和ORR（≤7和＞7患者的ORR：58.3%和30.2%）也有相似的获益趋势。

理论上，对于肿瘤负荷高的患者，给予更强的系统治疗可能有更好的疗效反应。因此，该研究中使用D+B+TACE联合治疗策略可能获得更高的ORR。当然，我们也看到了这个“半程强化”方案的治疗安全性和耐受性表现颇为满意，D+B+TACE的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为26.5%，严重不良事件（SAEs）仅为19.5%；而LEAP-012研究中L+P+TACE的≥3级TRAES和SAEs发生率分别为71.3%和33.3%；此外，此次EMERALD-1研究的探索性分析中，≤7和＞7患者的不良反应率整体相似，调整药物暴露后D+B+TACE与TACE的不良反应差异也有所缩小，表明不同肿瘤负荷患者对D+B或D的耐受性良好。

然而，从以往TKI+TACE的研究来看，ORR疗效反应的提升并没有转化为PFS和OS的获益。因此，中晚期HCC的TACE联合系统治疗需要平衡疗效和安全性的“天平”。此次EMERALD-1研究的探索性分析结果表明，现有研究方案对不同肿瘤负荷的患者均有PFS获益和ORR提升，至于在TACE阶段提前使用D+B，以及适当增加TACE次数，能否进一步提高疗效和增加生存获益，是值得进一步探讨的问题，期待未来有更多的真实世界数据或新的前瞻性研究证据提供答案。