施军平教授：药物相关脂肪性肝病的流行、诱发药物、治疗以及药物临床试验应关注的问题

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编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在亚洲地区的患病率逐年显著上升，已高达近30%^[1]。中国体检人群脂肪肝和肝纤维化流行情况调查研究，纳入30省2017年-2022年5 757 335名体检者，发现脂肪变性患病率高达44.39%，严重脂肪变性达10.57%，伴有显著纤维化（≥F2，LSM≥7.85 kPa）、晚期纤维化（≥F3，LSM≥10.0 kPa）和肝硬化（=F4，LSM≥13.5 kPa）分别为8.34%、2.85%和0.87%^[2]。

由于代谢等因素与脂肪性肝病的关系，指南更新临床分型术语，除了酒精性肝病（ALD）外，原先的NAFLD已被MAFLD和隐源性FLD所取代（表1）。药物相关脂肪性肝病（DIFLD）属于继发性脂肪性肝病范畴，也是DILI的一种特殊形式，其特征是肝细胞内脂质积累，肝脂肪变性是主要的组织病理学模式^[3]（图1）。

基于临床结局和病理严重程度，DIFLD相关药物可分为三类：第一类为低固有毒性药物（如对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、伊立替康、甲氨蝶呤、三苯氧胺），为临床症状轻的肝毒性药物，主要以肝细胞脂肪变性为主，可促进/加重已有的肝脂肪变性，好发于MAFLD、肥胖、代谢综合征或心血管代谢危险因素的患者。第二类为与脂肪变相关，偶尔与脂肪性肝炎相关的药物（如胺碘酮、丙戊酸和四环素），通常引起大泡或小泡性脂肪变性，偶尔引起脂肪性肝炎和纤维化。第三类为极有可能转变为脂肪性肝炎甚至肝纤维化的药物（如齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷），临床特征为脂肪性肝炎、纤维化、胆汁淤积，以及乳酸酸中毒，疾病进展可比较迅速^[3]（表2）。

临床调查数据^[5]显示，肥胖成年人使用多种处方药频率更高，2005-2008年，56.4%的成年人使用1种以上处方药，约1/4成年人使用高血压药物；高血压药物的使用率随体重增加而增加（正常体重：17.2%，超重：24.5%，肥胖：35.1%）；与体重正常的成年人相比，肥胖者使用降脂药、止痛药、抗抑郁药、质子泵抑制剂、甲状腺药、糖尿病药和支气管扩张药的比例也更高。在65岁以上的成年人中，72%的男性和67.7%的女性使用了高血压药物，超半数男性和40.3%的女性使用了降脂药物；与体重正常的成年人相比，肥胖成年人使用这两种药物的比例更高。而众多降糖、降压和调脂药物有一定的肝损伤的副作用。体内外实验研究发现，高脂肪饮食通过抑制肝脏PGRMC1-AMPK-mTORC1/Nrf2通路加剧奥氮平（OLZ）诱导的肝脏脂质积累和氧化应激，表明代谢障碍与药物会互为影响促进脂肪肝的发生与发展^[4]。

与正常人群相比，包括NAFLD在内的既往肝病患者是否更容易患DILI仍是持续争论的问题。研究显示，既往存在CLD的患者诱发DILI的病程更复杂、不良后果更严重；如果DILI发生在NASH导致的进展性肝病的患者中，则可能存在更加严重的肝损伤和不良后果^[6-9]。不少研究表明NAFLD/MAFLD患者发生药物性肝损伤的风险更高^[10]。目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂引起肝损伤更易发生在脂肪肝或者肥胖患者^[11]。同样有研究表明MAFLD及代谢共病在甲氨蝶呤诱导的肝损伤中起到一定作用^[12]。肝脂肪变性则可增加IBD患者使用硫唑嘌呤治疗的肝毒性的风险^[13]。

在临床试验和上市后撤药中，药物引起的脂肪变性是药物失败的主要原因，寻找药物诱导的脂肪变性的特异性血清生物标志物必不可少。有研究发现脂肪变性药物可诱导一组常见的肝miRNA^[14]（图2），可用于临床前开发期间的药物筛选或诊断药物性脂肪变性。

也有研究^[15]试图从肠道菌群及其代谢产物中寻找鉴别诊断标志物。在NAFLD组中，Alistipes、Barnesiella、Eisenbergiella、Flavonifractor、Fusicatenibacter、Gemminger、Intestinimonas、Oscillibacter、Parasutterella、Saccharoferementans和Subdoligranulum丰度与DILI组和对照组相比有所下降；与无/轻度肝纤维化的NAFLD相比，肝纤维化严重的NAFLD中肠杆菌、克雷伯菌、八叠球菌和Turicibacter的丰度有所增加；与NAFLD和对照组相比，DILI组的微生物细菌丰富度较低，醋杆菌、Blautia、Caloramator、粪球菌、黄杆菌、Lachnospira、Natronincola、颤螺旋菌、Pseudobutyrivibrio、Shuttleworthia、Themicanus和Turicibacter的丰度也较低；7种细菌代谢途径仅在DILI中受损，其中大多数与代谢生物合成有关；在NAFLD组中，与DILI和对照组相比，发现的细菌代谢途径的大多数差异与脂肪酸和脂质生物合成有关（图3）。但这些生物标志物的特异性与敏感性还需要进一步研究。

DIFID作为DILI的一种病理类型，其治疗原则应遵循中国指南关于DILI的治疗原则，一旦诊断应及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；继发肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。基于DIFID常多发于代谢障碍或者高风险的人群，也常伴发代谢障碍或代谢共病，因此，治疗还有其特殊性。

针对不同代谢合并症，可以参考2024年发布的新版指南中的代谢共病的治疗推荐建议，如下表。

针对DIFID的MASH和肝损伤的治疗用药可参考下表。

此外，荟萃分析显示，熊去氧胆酸（UDCA）可用于伴有胆汁淤积的DIFLD，特别是神经或精神类药物引起的脂肪肝或脂肪性肝炎^[16]。

NASH临床试验期间DILI相关最佳实践应包括检查（入组前检查、肝病排除标准）、监测（肝功能检查、DILI监测）、评估（DILI因果关系评估、DILI风险评估）和管理（停药原则），研究探索包括检测和评估NASH患者DILI的生物标志物，以及伴或不伴失代偿肝硬化NASH患者DILI监测和评估。

《共识和指南：非酒精性脂肪性肝炎患者临床试验期间检测、评估和管理疑似急性药物性肝损伤的最佳实践》^[17]提出：

（1）基线ALT正常或接近正常的NASH患者，在临床试验期间ALT升高至≥5×ULN时不应归咎于NASH所致，而应该对包括可能的DILI在内的其他病因进行评估。同样，对于ALT升高＞3×ULN的发生伴随着新发或恶化的肝病症状（严重疲劳、腹痛、恶心或呕吐）的患者也应考虑非NASH所致，以及停用研究药物。

（2）基线ALT升高（≥1.5×ULN）的NASH患者，在临床试验期间ALT升高至≥3×基线或≥300 U/L（任何一项达标），也不应归咎于潜在的NASH导致，而是考虑其他病因，包括可能的DILI。

（3）NAFLD患者可能会有血清自身抗体滴度升高（ANA＞1:160或ASMA＞1:40），但并不一定提示AIH。同时伴有Ig升高时，应该进一步评估，包括考虑进行肝脏活组织检查。

（4）建议在入组前测量自身抗体滴度（ANA和ASMA），为随后的比较提供基线。

（5）NAFLD患者可能会出现铁蛋白水平升高的情况。除非与转铁蛋白饱和度升高相关，否则该发现不是需要进行铁超负荷评估的提示。

（6）ALP≥2×ULN的出现不是NASH的典型表现，但应该评估包括DILI在内的其他病因。

（1）当参加临床试验的NASH患者中观察到ALT≥3×ULN和TBL≥2×ULN时，由于先前的ALT基线水平升高，急性肝细胞损伤的生化阈值水平可能无法符合Hy's定律的要求。

（2）最近提出的Hy's定律的改良生化阈值标准尚不能用于评估药物开发，需要对患有潜在肝病的患者（如NASH）进行进一步评估和验证。

（3）eDISH在NASH临床试验中仍然有用。然而，位于Hy's定律象限的患者需要根据其ALT和TBL基线值进行仔细评估。

（4）目前，没有证据支持对eDISH的现有修改对于NASH患者的临床试验是有利的。

（1）当考虑在基线ALT升高（≥1.5×ULN）的疑似DILI的NASH患者中是否停止研究药物时，建议评估基线的变化而不是ULN的变化。

（2）对于ALT和TBL基线正常的患者，研究药物停药应符合现行的FDA停药规则：（a）ALT≥8×ULN；（b）ALT≥3×ULN和TBL≥2×ULN或INR＞1.5；（c）ALT≥3×ULN，同时伴有严重疲劳、发热、右上腹疼痛、恶心或呕吐等症状。

（3）对于基线ALT升高（ALT＞1.5×ULN）的患者，如果出现下列情况之一，应考虑停药：（a）ALT≥5×基线或≥500 U/L（达到任一标准）；（b）ALT≥2×基线或≥300 U/L（达到任一标准）和TBL≥2×ULN；（c）ALT≥2×基线或≥300 U/L（达到任一标准）和严重疲劳、发热、右上腹疼痛、恶心或呕吐等症状。

（4）当ALT和AST在治疗期间有显著改善时（例如减少＞50％的基线值），新的最低点应被视为监测和终止决定的新基线。

（5）生化指标出现急性升高时，研究药物必须中断，但是当确定非研究药物因素并且肝酶改善时，可以恢复研究药物。

（来源：《国际肝病》编辑部）