在过去的一个月里，美国禽流感疫情没有减缓的迹象。家禽和野鸟感染仍在零星暴发，其中家禽中暴发又增加12起，野鸟中增加了143起。报告感染H5N1 高致病性禽流感（HPAI）的奶牛群数稳步增加，总数已经过百。同时，第三例从奶牛感染的人病例确诊。本文主要对哺乳动物中的疫情更新作个简介。1.更多数量和种类的哺乳动物被确诊感染
至今天6月18日，美国确诊感染H5N1 HPAI的奶牛群已经达到109个，分布在广大地域范围的12个州（见下图）。另外，Idaho州一农场的羊驼也确诊感染，这大概是首次在骆驼科中的动物确诊感染H5N1 HPAI。![]()
美国确诊有H5N1 HPAI感染的州。自CDC.gov
除了这些家畜以外，在New Mexico州暴发H5N1 HPAI的养禽场和养牛场附近采集的66个家鼠(house rat)样品中也检测到H5N1病毒，但有关样品的细节（如是死老鼠还是捕获的活老鼠，感染的病毒基因型与奶牛或禽中感染的是不是一样等）尚未公布(USDA)。由于家鼠与人生活环境的密切相关性，人们不经意间就可能在自己的生活环境中通过感染的老鼠暴露于H5N1病毒，这无疑又增加了人们的一种担忧。此前有文献报道养禽场周围的鼠类等啮齿类动物在传播禽流感病毒中可能起着重要作用。它们除了机械性携带病毒以外，实验感染禽流感病毒的鼠肺脏和鼻甲中可检测到高滴度的病毒，鼻腔洗液和唾液中均有感染性病毒存在，并且可以传染给与之接触的动物[1] 。这些鼠类的感染不但增加了人暴露于病毒的机会，因其往往种群数量比较大且繁殖又快，加上感染的家鼠又可以通过接触等方式传播给其它家鼠，因此有可能使家鼠种群成为病毒的一个储存庫，给控制和根除疫情增加了难度。![]()
2.奶牛感染后的临床症状及其致病、致死率逐渐趋于明朗
从最开始云淡风轻地报道奶牛感染后仅有食欲和产奶量下降，奶的性状改变等，到现在各方面信息逐渐清晰。经过对部分感染奶牛场的问卷调查，大部分牛场报告奶牛感染后不但有发热、脱水等急性病毒感染的症状，泌乳系统有产奶量下降、奶的性状改变以及泌乳期缩短等症状；消化系统大部分有采食量下降，一半以上牛场报告牛有瘤胃蠕动减弱，腹泻/稀粪，粘性干粪（Tacky dry manure）以及部分牛有便秘等表现；呼吸系统症状有呼吸频率增加和肺炎，40%左右的牛场报告有呼吸困难，鼻腔有透明分泌物，少量有鼻腔出血等。另外少量牛还有粘膜水泡和溃疡，精神沉郁和跛行等神经症状，30%多的牛场还报告怀孕母牛的流产。除此之外，还有少数感染牛的死亡，以及部分牛感染H5N1后继发其它病原的二次感染导致的死亡，另有部分牛康复后产奶量不能恢复而被捕杀，所有这些导致平均有2%的牛死亡和被捕杀，有个别奶牛场因以上原因损失的牛达到了10%。![]()
通过问卷调查获得的各农场报告的牛临床症状和报告的农场比例。自文献[2]
这些症状显示，奶牛感染H5N1 HPAI很像是一种累及多个组织器官的系统性感染(systemic infection)，而不像是通过乳腺感染导致的单纯的局部乳腺炎，或者单纯的呼吸系统感染。由于感染牛的奶中病毒量很高，此前认为H5N1 HPAI在牛群间传播，是通过污染的牛奶直接或间接（通过挤奶设备和人员）接触传播的。但目前有不接触挤奶设备的牛感染，加上牛呼吸道分泌物和鼻试子检出感染性病毒，以及牛的呼吸道上皮细胞上有禽流感病毒感染的受体[3]，所以牛与牛之间很可能存在呼吸道飞沫传播。不同牛群之间的传播可能是通过人员、设备和运输牛的交通运输工具等导致的。一个牛群中牛与牛之间比较容易地通过呼吸道传播并不奇怪，因大部分家畜或哺乳动物之间的social互动和探索新鲜事物就是用鼻子嗅。正是因为这一特性，动物间通过口鼻直接接触或呼吸道飞沫传播病原比较容易。许多牛羊等家畜感染狂犬病也常常是因为一个患狂犬病的犬科动物或浣熊等野生动物进入家畜群中后，家畜在嗅该动物时被咬到口鼻而感染。![]()
感染H5N1 HPAI的奶牛出现的鼻分泌物、乳腺炎和精神沉郁症状，以及奶的性状和放置后出现的沉淀物分层。自文献[4]
3.多种怀孕哺乳动物感染H5N1 HAPI后流产
美国和南美洲流行的H5N1 HPAI感染奶牛、羊驼和海獅等哺乳动物后，均有怀孕的动物流产的报道[5,6]。此前在多个国家发生的H5N1感染的人病例中，也有怀孕妇女流产[7]。用H5N1 HPAI 实验感染的怀孕小鼠也发生流产[8]。这些现象说明，H5N1 HAPI病毒可能有感染哺乳动物胎盘或胎儿导致流产的能力。4.哺乳动物的乳腺上皮细胞可能是H5N1感染的一种靶细胞
在本号5月17号和22号的文章中我们介绍过，奶牛感染H5N1 HPAI后一个特征性的表现就是急性乳腺炎，奶中的病毒含量很高。而奶牛乳腺上皮细胞存在的禽流感病毒受体也为这一现象提供了理论依据[9]。但这种现象可能并不仅限于奶牛。在科研人员评估感染奶牛分泌的牛奶中H5N1病毒的感染性试验中，曾通过口服牛奶人工接种小鼠。有些雌性小鼠虽然不在泌乳期，但在其乳腺中却检出了病毒[10]。说明，H5N1病毒很可能通过血液或淋巴系统到达乳腺，感染乳腺上皮细胞。不排除奶牛可能是通过呼吸道或口鼻等途径感染H5N1 HPAI后，病毒通过血液、淋巴系统到达乳腺引起乳腺炎和产奶量下降等症状，乳腺上皮细胞可能是H5N1禽流感病毒感染哺乳动物的一种靶细胞。除了牛和小鼠以外，这一现象是否在其它哺乳动物中普遍存在有待于进一步的确认。5.牛奶、牛肉等食品的安全性
至今为止，在所有检测的感染奶牛样品中，奶中的病毒滴度是最高的。根据文献[10]中提到的数据，感染牛奶中的感染性病毒可达107-108PFU/毫升 （PFU，即Plaque Forming Unit，病毒噬斑形成单位，理论上一个感染性的病毒粒子可以在单层细胞上形成一个PFU）。这个病毒滴度不低于我们在实验室里用细胞培养收获的甲型流感病毒滴度。而且，牛乳中的病毒由于乳中有些成分的保护作用也使其灭活更不易。在4摄氏度的温度下，牛奶中的病毒可以存活数周[10]。因此，感染的奶牛产的没有经过灭活的生牛奶中，病毒不但含量高而且存活时间长，直接食用感染的生牛奶有比较高的被感染风险。本号5月17号的文章中提到过，FDA在4月份曾对市售牛奶作过抽样调查，用PCR方法可在1/5的市售牛奶中检出H5N1病毒的核酸，但用牛奶接种鸡胚的方法均未检出活病毒。因此认为奶加工过程中的巴氏消毒程序可以将病毒灭活，市售牛奶是安全的。最近研究人员在实验室内，用巴氏消毒的时间和温度，测试感染牛奶，发现大部分病毒被灭活，但却不能完全灭活其中的病毒[11]。怎么看这个问题？首先病毒被灭活的效率与病毒在单位体积牛奶中的含量呈反比。实验室测试的只是感染奶牛分泌的牛奶，其中的病毒含量高于市售牛奶中病毒含量的可能性很大。因为市售牛奶是奶加工厂收集多个来源多头牛的奶，这些牛不太可能都是感染的牛。如果有感染的牛产的奶，在奶加工厂收集过程中会与其它大部分非感染奶混合，这样等于感染奶中的病毒被稀释了，从而使其被灭活效率提高。二是，实验条件和工业化生产的条件不完全一样，不同体积的牛奶在导热和散热的效率上有差异，它们在同样的时间、温度处理后维持一定温度的时间可能不同。为了安全起见，我们除了不食用生奶以外，可以在食用市售牛奶和生奶制品前加热处理，特别是一些免疫力低下的人群更应注意避免直接食用生牛奶。仅就禽流感病毒来说，理论上牛肉的安全性高于牛奶。一是奶牛在急性感染期死亡的比较少，而且病、死牛理论上是不允许进入人的食物链的。根据现有的资料，大部被捕杀淘汰的奶牛是因为恢复后产奶量不能恢复到以前水平，或由禽流感感染导致的继发二次感染其它病原，二次感染的病、死牛理论上也不能进入食物链，而感染恢复后的牛，理论上其携带的病毒量已经很少或没有。所以仅就禽流感病毒来说，牛肉的潜在风险性低于牛奶。5月底USDA曾报告一头病奶牛被捕杀后，在其肌肉组织中检出H5N1病毒阳性，但正常情况下这样的病牛应不会进入人的食物链。为了安全，我们在烹饪牛肉或食用牛肉汉堡时要充分煮熟或至少需要5分熟才能灭活其中的H5N1病毒。6.H5N1 HPAI对人的致病性
根据WHO的数据，自1997年到现在，各国共报告HPAI H5N1感染人909例，死亡率达52%。 就这两年的流行来说，自2022年1月至2024年6月4日， 9个国家报告了29例H5N1人感染病例,其中15例重症（7例死亡），6例比较温和，8例无症状感染[12]。就当前流行这一H5N1 Clade 2.3.4.4b感染的7例人病例中，4例重症（57%），其中1例死亡[12]。说明该Clade对人致病性仍不低。而且用从智利感染的人重症病例和从美国结膜炎的人病例中分离的病毒，在雪貂动物模型上通过鼻腔或眼结膜接种均可导致雪貂的死亡，以及在雪貂间高效地接触传播和比较低效率地通过气溶胶传播[13,14]。以前的研究也显示HPAI H5N1和H5N8在人和野生哺乳动物中引起呼吸系统以外的病变如脑炎和心肌炎等，说明病毒可能通过血液或淋巴传播到呼吸道以外的组织引起系统性感染[15-18]。根据CDC最新公布的通过血液评估美国大众人群中抗H5N1的免疫力基本为零，这种情况下一旦该病毒能够获得比较高效的人与人之间通过呼吸道传播的能力，它就有在人群引起大流行的潜力。美国确诊的第三例从奶牛感染的人H5N1病例（Michigan州），除了眼睛不适以外，还出现了咳嗽等呼吸道症状，这也引起人人们对H5N1可能在人与人之间通过呼吸道传播的担忧。从解剖学的角度来说，人的泪管与鼻腔是相通的，所以老百姓形容人哭时有“一把鼻涕一把泪”之说。H5N1导致人结膜炎，眼结膜分泌的病毒很容易随着眼泪通过泪管进入鼻腔，实际上任何从眼结膜感染的病原进入呼吸道并不困难，即从眼部局部感染到呼吸道感染并不遥远,许多眼结膜感染的病毒，只要呼吸道有合适的受体也可以感染呼吸道[19]。人呼吸道上皮中的杯状细胞上就有SA－α 2,3禽流感病毒的受体，只是杯状细胞相对于纤毛上皮细胞数量少而已[19] ,因此当前的H5N1通过呼吸道传播的效率还比较低，而不是完全不能。如果当前的H5N1在不断适应哺乳动物的过程中获得了高效结合纤毛上皮细胞上SA－α 2,6受体的能力，就可以在人与人之间如其它季节性流感病毒一样通过呼吸道高效传播，这也是当前人们最担心的。5月底，美国联邦卫生官员与CSL Seqirus签订了总计可生产480万剂H5N1疫苗的合同，开始为高危人群准备疫苗。6月11日，欧盟委员会的卫生应急准备与响应局（HERA）代表参与成员国与Seqirus英国公司签署了一项联合采购框架合同，Seqirus英国公司4年内供应665,000剂最新的H5N1流感疫苗，以及在合同期间可选择再采购4000万剂。芬兰已经表示将很快给一线高危人群提供该疫苗接种。7.美国控制疫情面临的挑战
客观地说，美国有一流的对病毒监测的技术和能力，人医和兽医公共卫生体系均比较健全。但目前这种硬件、技术的优势并没有转化为控制疫情的能力。当前H5N1疫情的控制某种程度上正在重现美国对新冠疫情的控制。比较突出的问题是行业利益与公共卫生利益未统一，公众对政府的信任度低而转化为对公卫措施的不配合，加上奶牛业劳动力资源的一些因素，造成了美国目前无论是对以奶牛为代表的家畜，还是对人的感染监测和检测均严重不足，使政府部门对疫情的追踪和控制均严重滞后。本号此前的文章提到过，根据奶牛中分离的H5N1病毒序列分析，奶牛感染H5N1很可能最早发生在去年年初或今年1月份。在3月25日正式确诊奶牛感染H5N1以后的两个多月内，大多数奶牛场主怕确诊疫情后对自身利益的损害，拒绝农业部人员进入农场采样、检测和调查。而奶牛场主雇佣的从业人员一大部分是非法移民，本身属于地下非法工作，因此更怕与政府工作人员接触而被发现或驱逐出境，即使CDC出台了一些奖励措施鼓励这些高危人群检测，他们大多也都主动逃避。很难想象，虽然目前确诊感染H5N1的奶牛群已经过百，而CDC到6月初实际检测的奶牛场高危工作人员总共才三、四十人。所以大部分业内人士认为，现在无论是家畜和人的感染实际情况都可能比报道的严重。一些网络传言称实际有感冒症状的奶牛场工作人员不少，是不是H5N1感染不能确定。即使这些人感染的是普通流感不是H5N1也很危险，因为如果同时感染H5N1和普通甲型流感病毒，更增加了两个不同亚型病毒发生基因组重排产生出新型变异株的机会。《Scientifc American》 杂志6月5日发表了一篇题为“H5N1 禽流感还不是人类大流行病，美国人的逆反可能会把它变成大流行H5N1 Bird Flu Isn’t a Human Pandemic—Yet. American Contrariness Could Turn It into One” 的文章。现借助google translation翻译分享一下，以帮助理解当前的问题。美国人不喜欢被告知该做什么，而且许多人不信任政府。这些顽固的态度可能会使 H5N1 禽流感演变成大流行病。人们经过 25 年对禽流感的观察、等待和担忧，最终导致禽流感流行的可能是美国人的逆反心理。今年，当 H5N1 禽流感开始在美国各地的奶牛中传播时，监管机构警告不要食用未经巴氏消毒的牛奶。结果发生了什么？生奶销量大增。经销商否认 H5N1 病毒（有可能使数百万人患病）是一种危险。奶农拒绝让检测人员进入他们的农场。对公共卫生和政府的信任接近历史最低点。与此同时，联邦政府对新的大流行准备不足。没有足够的疫苗，也没有快速推出疫苗的计划。新冠疫情过后，公共卫生基础设施还没有完全恢复，人们将会抵制可能有助于控制新流行病的措施，例如关闭学校，甚至使用口罩。新冠过后似乎人们已经接受了感染和死亡。在如此脆弱的时刻，一个老敌人——禽流感——转移到了一个新宿主：奶牛身上。它是一种经常与人亲密接触的动物，人们每天都会食用它的肉和奶。病毒要引发人类大流行，需要具备以下条件：它必须具备轻松感染人类的能力；然后它必须很容易在人与人之间传播并且导致严重的疾病。一种可能蔓延到人群的情况是：生奶饮用者或农场工人感染了这种在牛群中传播的 H5N1 病毒株，并且同时感染了人类适应的流感病毒株。在这种情况下，病毒可以在称为基因组重配的过程中交换基因。对 H5N1 的主要担忧一直是它可能会造成这种情况。 H5N1 已表明它可以轻松地从一个物种转移到另一个物种，并在此过程中获得新的变异。或者有人从牛或其生奶中感染了 H5N1，并且可能是由于免疫缺陷，他们产生了长期、持续感染状态，使病毒在体内发生变异。在孟菲斯圣裘德儿童研究医院工作的动物和人类病毒专家理查德·韦比（Richard Webby）说：“这种情况绝对存在风险。”“它在哺乳动物体内传播得越多，变异的机会就越大。随着它的变异、变化，它感染人类的机会就更大。如果它获得了在人与人之间有效传播的能力，那么就很难阻止它，”前美国疾病控制和预防中心研究员、现任 Ginkgo Biosecurity 流行病学和建模高级主任 Nita Madhav 说。这可能发生得很快。美国疾病预防控制中心首席副主任尼拉夫·沙阿 (Nirav Shah) 在 5 月份的外交关系委员会简报会上表示：“在公共卫生部门还没有机会采取行动之前，我们都已经看到病毒如何在全球范围内传播。”新冠病毒仅用了三年时间就夺去了七百万人的生命。据美国疾病控制与预防中心称，到目前为止，H5N1 病毒已感染了三名奶牛场工人。这些都是已知的案例。疾病预防控制中心甚至还没有开始跨越强制检查和测试所需的障碍，任何此类举措几乎肯定会导致与乳制品行业和一些州的长期法律斗争。两名工人的症状很轻微：一种称为结膜炎的眼部感染，但轻微的症状意味着它可能在不被注意的情况下在人群中传播。密歇根州卫生部门表示，第三名工人出现了呼吸道症状，这可能会导致更容易传播。该病毒的同一毒株已经杀死了不止几只农场猫，5 月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，该病毒感染了饮用 H5N1 污染的生奶的小鼠的多个器官。现在需要加强监测，最好是在全国各地的奶牛场，定期检测牛奶供应以及奶牛场集中的诊所。理想情况下，疾病预防控制中心将对原生奶爱好者进行测试。疾病预防控制中心和美国农业部正在尝试进入农场进行测试，但收效甚微。乳制品业主不希望在他们的农场发现病毒而蒙上耻辱，工人们担心他们的移民身份会受到质疑，或者如果被发现感染，他们会被驱逐出境。更糟糕的是，如果联邦政府确实决定对这种病毒采取严肃的立场，并宣布采取措施来摆脱它，那么它几乎肯定会成为当前选举中一个分裂的竞选问题。很容易想象前总统唐纳德·特朗普告诉他的支持者，拜登政府正在编造一个想象中的威胁来吓唬他们。此外，虚假信息和错误信息从未如此严重，这在很大程度上要归功于社交媒体。 “喝生牛奶，这样就不会感染禽流感，”一位经销商在 X（以前称为 Twitter）上敦促道。人们对于如何抵抗疾病一直有奇怪的想法，从吃某些饮食可以增强免疫力的观念，到被广泛揭穿的《大巴灵顿宣言》，该宣言呼吁允许 COVID-19 在大多数人口中传播，以建立某种自然免疫力。这是导致重症监护病房超负荷和大规模死亡的一个因素。布朗大学公共卫生学院流行病学教授兼流行病中心主任詹妮弗·努佐说，这些都是自然反应：“当非凡的事情发生时，常见的心理反应是否认它。 ‘这不可能发生。”但在新冠疫情期间实时看到这种反应后，美国和许多其他国家的政府做得太少，无法从错误中吸取教训。 “我们确实没有做出任何认真的努力来了解什么有效，什么无效，”努佐说。联邦政府及其机构甚至还没有回到新冠疫情爆发前的研究，研究如何与公众沟通以及如何说服不情愿的人配合公共卫生措施。它需要一种温和的、近乎个性化的方法——这种方法在长期、熟悉的关系的基础上效果最好。最好的使者是已经获得目标受众信任的个人或机构。“在理想的世界中，我们对[流行病威胁]的反应将是自愿的，每个人都选择采取行动来保护自己、社区和亲人，”努佐说。 “我们只是不能强迫人们采取不符合他们最佳利益的行动。你必须让他们相信这符合他们的最大利益，并帮助人们感觉他们是解决方案的一部分。”但到 2024 年，对机构的信任将变得难以捉摸。 FDA 在测试的市售牛奶样本中，五分之一中发现了 H5N1 病毒后，敦促消费者避免使用生牛奶。而那时生奶的销售却开始腾飞。“追随我们的人——如果 FDA 说它不好，他们就会趋向它，”原生奶研究所创始人、加州奶农马克·麦卡菲 (Marc McAfee) 告诉 NPR。这就是原生奶促销员现在正在做的事情。对于流感病毒来说，从来都不是寻找新传播途径的好时机，但随着美国人的顽固和逆反达到新的顶峰，2024 年是一个再糟糕不过的时候了。最后附上一个看到的PBS的采访视频，希望对理解当前的问题有所帮助。如在此播放视频有问题，可扫视频号和小红书号二维码在相应平台观看。如果您觉得此文有益，可通过赞赏、点赞和关注以支持，并分享给您的朋友。由于专业和语言水平均有限，文中错误之处在所难免，欢迎指正！![]()
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参考文献
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