美国对于如何使用疫苗控制传染病是由免疫实践咨询委员会（the Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）提出相关疫苗使用的建议。ACIP是美国的一个由医学和公共卫生专家组成的机构，专门为疫苗的使用提供指导和建议。它会隶属于美国疾病控制与预防中心（CDC），其主要职责是基于疫苗的有效性、安全性以及它们在预防疾病方面所带来的好处，决定哪些疫苗应该接种，哪些人群应接种疫苗，以及如何进行接种。ACIP这些建议一旦被CDC主任采纳，就会成为官方的CDC政策。ACIP的建议为医疗服务提供者、政策制定者和公共卫生官员提供指导，以确保疫苗能够有效使用，从而保护公众免受可预防疾病的侵害。最近，CDC出版的《发病率和死亡率周报》（Morbidity and Mortality Weekly Report，MMWR）分别发表了ACIP关于2024-2025秋冬季新冠和流感疫苗接种指南[1,2]，现整理分享给大家参考。同时，本文对病毒的变异与疫苗更新、疫苗接种的必要性、疫苗的主要作用、以及如何看待疫苗的副反应等问题进行了讨论。感兴趣的可以选择性阅读。错误之处请批评指正。1.新冠疫苗与免疫接种
1.1疫苗种类
ACIP于今年6月底建议2024-2025年度使用由美国食品药品监督管理局（FDA）授权或批准的新冠（COVID-19）疫苗，对所有6个月及以上的人进行COVID-19疫苗接种。今年8月，FDA批准并授权了Moderna和辉瑞Pfizer-BioNTech公司生产的mRNA疫苗以及Novavax公司生产的蛋白质亚单位COVID-19疫苗。也就是说，今年秋冬季节美国的新冠疫苗只有以下三种，分别是Moderna和Pfizer-BioNTech 公司生产的基于Omicron KP2 毒株的mRNA疫苗，以及Novavax公司生产的基于 JN.1 毒株的Spike蛋白质亚单位疫苗（Protein subunit vaccines）。其中Moderna mRNA 疫苗剂量，对于5-11岁的是每剂0.25 mL/25 µg，12岁及以上每剂是0.50 mL/50 µg。Pfizer-BioNTech 的 mRNA 疫苗剂量，对于5-11岁的是每剂0.3 mL/10 µg，12岁及以上每剂是0.3 mL/30 µg。经过几年的使用，大家应该对于mRNA疫苗很熟悉了。而Novavax公司生产的Spike蛋白质亚单位疫苗是用携带新冠病毒Spike基因的重组杆状病毒感染Sf9昆虫细胞生产、纯化的新冠病毒Spike蛋白，加上来自皂树（Quillaja saponaria Molina）的皂苷组成的 Matrix-MTM 佐剂制成的蛋白质性质的疫苗，以适用于不愿意注射mRNA疫苗的大众。因其所使用的生产系统，在其疫苗情况说明中也指出，该疫苗可能含有少量的杆状病毒(不会在人细胞中产生生产性复制或致病)和昆虫细胞蛋白及其DNA(FDA fact sheet,Novavax)。这和用孵化的鸡胚生产的流感疫苗中可能含有少量的鸡蛋蛋白质类似。1.2 适用人群
今年8月， FDA正式批准了Moderna和辉瑞Pfizer-BioNTech基于KP.2毒株的2024-2025年度COVID-19疫苗用于12岁及以上人群，并授权其在6个月至11岁的儿童中根据紧急使用授权（EUA）使用这些疫苗。随后，FDA授权Novavax公司生产的基于JN.1毒株的Spike蛋白亚单位疫苗，根据EUA用于12岁及以上人群，对于6个月至11岁的儿童尚未批准使用。也就是说，以上两种mRNA疫苗，对于12岁及以上人群是正式批准使用，对于6个月至11岁的儿童，是根据EUA使用。而Novavax公司的蛋白质亚单位疫苗，是根据EUA仅用于12岁及以上。所有根据EUA使用的疫苗建议为临时建议（interim recommendations）,还可能会变。1.3 接种程序
1.3.1年龄5岁及以上，没有中度或重度免疫功能低下的个人接种剂量与程序
详见下表，自文献【2】。
新冠疫苗免疫历史 | 2024-2025新冠疫苗 | 2024-2025新冠疫苗剂数 | 剂间接种间隔时间 |
没有接种过新冠疫苗的 | Moderna | 1 |
|
Pfizer-BioNTech | 1 |
|
Novavax（仅用于12岁以上） | 2 | 两剂间隔3-8周 |
接种过1剂以上新冠疫苗的 | Moderna | 1 | 与上次最后一剂接种至少间隔8周 |
Pfizer-BioNTech | 1 | 与上次最后一剂接种至少间隔8周 |
Novavax（仅用于12岁以上） | 1 | 与上次最后一剂接种至少间隔8周 |
1.3.2 年龄在6个月到4岁，没有中度或重度免疫功能低下的个人接种剂量与程序
对于6个月至4岁的儿童，以前没有接种过新冠疫苗的，在首次接种COVID-19疫苗时需要接种一个初始多剂量疫苗系列，因此需要接种不止一剂COVID-19疫苗，包括至少一剂2024-2025年的COVID-19疫苗，才能保持疫苗完全接种状态。具体程序如下表，自文献[2]。新冠疫苗免疫历史 | 2024-2025新冠疫苗 | 2024-2025新冠疫苗剂数 | 剂间接种间隔时间 |
没有接种过新冠疫苗的 | Moderna | 2 | 第一剂与第二剂间隔4到8周 |
Pfizer-BioNTech | 3 | 第一剂与第二剂间隔3到8周 第二剂与第三剂间隔至少8周 |
以前接种过Moderna新冠疫苗的 |
接种过1剂任何一种Moderna疫苗 | Moderna | 1 | 与第一剂间隔4到8周 |
接种过2剂及以上任何一种Moderna新冠疫苗 | Moderna | 1 | 与上次最后一剂接种至少间隔8周 |
以前接种过Pfizer-BioNTech产新冠疫苗的 |
接种过1剂任何一种Pfizer-BioNTech 疫苗 | Pfizer-BioNTech | 2 | 第一剂（以前接种的）与第二剂间隔3到8周 第二剂与第三剂间隔至少8周 |
接种过2剂任何一种Pfizer-BioNTech新冠疫苗 | Pfizer-BioNTech | 1 | 与第二剂（以前接种）间隔至少8周 |
接种过3剂以上任何一种Pfizer-BioNTech新冠疫苗 | Pfizer-BioNTech | 1 | 与最后1剂（以前接种）间隔至少8周 |
1.3.3 针对中度或重度免疫功能低下者的建议
年龄在6个月及以上的中度或重度免疫功能低下者应接种至少1剂2024-2025年的COVID-19疫苗。根据疫苗接种历史，可能会建议额外接种剂量。未接种过新冠疫苗的6个月至11岁的中度或重度免疫功能低下者建议接种一个初始的3剂量2024-2025年mRNA COVID-19疫苗系列，所有剂量应来自同一制造商。未接种新冠疫苗的年龄在12岁及以上的中度或重度免疫功能低下者应完成一个初始疫苗接种系列，可以选择接种3剂来自同一制造商的2024-2025年mRNA COVID-19疫苗，或2剂2024-2025年Novavax COVID-19疫苗。中度或重度免疫功能低下者在完成初始系列并接种至少1剂2024-2025年COVID-19疫苗后，可以在最后一剂推荐的2024-2025年疫苗剂量后至少2个月，再接种1剂额外的适龄2024-2025年COVID-19疫苗。进一步的额外剂量可由医疗保健提供者的临床判断以及个人偏好和情况指导。任何进一步的额外剂量应在接种最后一剂2024-2025年COVID-19疫苗剂量后至少2个月再接种。有关更多临床考虑，包括根据年龄和疫苗接种历史的详细时间表和表格，适用于中度或重度免疫功能低下者和未免疫功能低下者的信息，请访问https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/clinical-considerations/covid-19-vaccines-us.html。或咨询医生。1.4 不良事件报告
疫苗接种后的不良事件应报告给疫苗不良事件报告系统（VAERS）。对于接种给年龄在12岁及以上人群的批准的COVID-19疫苗，即使疫苗与事件之间的因果关系不确定，也建议报告任何临床显著的不良事件，以及疫苗接种错误。对于在紧急使用授权下接种的COVID-19疫苗，疫苗接种提供者需要向VAERS报告某些不良事件。更多信息请访问https://vaers.hhs.gov或拨打电话1-800-822-7967。2.流感疫苗与免疫接种
每年的季节性流感疫苗，是根据世界卫生组织（WHO）协调的125个国家的150多个实验室组成的全球流感监测网络对全球流感流行毒株的监测结果，于每年2月和9月WHO召开技术磋商会议，分别推荐用于北半球（NH）和南半球（SH）流感季节的流感疫苗病毒株而制作。而各国或地区的相关主管部门负责批准每个国家使用的疫苗的成分和配方，并负责对疫苗的使用提出建议。今年2月23日WHO发表了针对2024-2025年北半球流感季节使用疫苗株的推荐[3].其中用孵化的鸡胚生产的疫苗（Egg-based vaccines）推荐用以下三个病毒株• A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09-like virus;
• A/Thailand/8/2022 (H3N2)-like virus; and
• B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus.
用细胞培养或重组技术生产的疫苗（Cell culture- or recombinant-based vaccines）推荐用以下三个病毒株• A/Wisconsin/67/2022 (H1N1)pdm09-like virus;
• A/Massachusetts/18/2022 (H3N2)-like virus; and
• B/Austria/1359417/2021 (B/Victoria lineage)-like virus.
可以看到，今年WHO推荐的流感疫苗中已经没有B型流感病毒的Yamagata lineage。原因是各国采取相应的新冠防疫措施后，自2020年3月开始，在全球再没有监测到该lineage,因此WHO不再推荐今年的疫苗再含有其抗原成分。也就是说，根据WHO推荐的流感疫苗株，今年的流感疫苗均是三价流感疫苗，即含有一株H1N1，一株H3N2和一株B型Victoria lineage共三个不同流感病毒株/亚型（三价）的流感疫苗，不再推荐以前还含有B型Yamagata lineage的四价流感疫苗。根据ACIP对于2024–25流感季节在美国预防和控制季节性流感的疫苗使用建议[1]，所有年龄在6个月及以上、无禁忌症的人员应接种流感疫苗。现将这一建议整理如下以供参考。2.1 制作疫苗使用的病毒株
美国今年流感疫苗生产所用的病毒株与WHO推荐的疫苗株一致。2.2 疫苗的种类
美国批准使用的2024-2025流感季节流感疫苗主要有以下几类：2.2.1 灭活的流感疫苗（Inactivated influenza vaccine,IIV）
这类疫苗是用鸡胚或体外培养的细胞增殖流感病毒，经过灭活、纯化、确定抗原量，或者再加入增强免疫反应的佐剂制造的疫苗。以前和现在仍有一大部分这类疫苗是用孵化的鸡胚增殖流感病毒来生产的。这类疫苗一般有灭活的全病毒、裂解的病毒粒子和亚单位（经过纯化的表面糖蛋白HA和NA）三种形式。由于IIV此前分别有三价（IIV3）和四价（IIV4）两种类型，所以常在IIV后面加上数字表示疫苗中含有的不同流感病毒株数，即疫苗的“价”数。而今年WHO推荐的流感疫苗只有IIV3，即三价灭活流感疫苗。对于每剂疫苗中的抗原含量，则是通过其中含有的每株流感病毒血凝素蛋白（HA）的含量来确定的。当前一剂成年人用的IIV3中，每一株流感病毒HA的含量应不低于15µg, 三价疫苗中三株病毒总HA的含量不低于45µg。由于用受精鸡胚生产流感疫苗易受到受精鸡蛋供应的限制，并且用鸡胚增殖病毒的方法生产的疫苗中会含有少量的鸡蛋蛋白质成分，使对鸡蛋过敏的人容易发生过敏反应。因此，人们开发了用体外培养的细胞增殖流感病毒的方法来生产流感疫苗，即cell-culture based的方法，把这种方法生产的三价灭活流感疫苗称为ccIIV3。目前这一系统主要是用MDCK细胞（Madin-Darby canine kidney cells，一个狗肾细细胞系）增殖流感病毒来生产流感疫苗。由于美国目前相当一部分灭活的流感疫苗IIV不含有佐剂（Adjuvant）,含有佐剂MF59的流感疫苗就称为adjuvanted,即aIIV3。MF59是一种基于油包水型乳剂，主要成分是鲨鱼肝油中的一种物质——角鲨烯（squalene），以及其他辅助成分，如聚山梨酯80（Polysorbate 80）和山梨醇酐三油酸酯（Sorbitan trioleate）。MF59通过促进抗原在接种部位的摄取和传递、激活免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞），从而增强对疫苗抗原的免疫反应。同时，佐剂也会引起一部分人接种位点的较强局部反应或全身性反应（如疲劳、发热等），使一部分人不愿意使用有佐剂的疫苗。但是，对于免疫反应低的人群，含有佐剂的疫苗还是有优势的。此外，为了适应老年人对流感疫苗的反应性较低的现实，除了有佐剂的灭活疫苗以外，还有高剂量（High dose）HA抗原的灭活疫苗，这种疫苗称为HD-IIV3。其中每株流感病毒HA的含量不低于60µg，一剂三价HD-IIV3中HA的总含量不低于180µg。综上所述，今年美国市场上的灭活流感疫苗主要有以下四种：即用鸡胚生产的IIV3、用培养的细胞生产的ccIIV3、含有佐剂MF59的aIIV3和高抗原剂量的HD-IIV3。2.2.2 重组血凝素（HA）流感疫苗
上面提到的无论是用鸡胚还是用培养细胞生产的流感疫苗，均需要在鸡胚或细胞中增殖活的流感病毒。而用和Novavax公司生产新冠病毒Spike蛋白疫苗同样的技术，采用重组杆状病毒在昆虫细胞生产流感病毒血凝素蛋白（HA），经过将重组HA纯化后制作的疫苗，就是重组血凝素（HA）流感疫苗（Recombinant Influenza HA Vaccine, RIV）。用这种技术制作的三价重组血凝素流感疫苗，就称为RIV3.RIV3除了生产技术不同以外，它的抗原成分也只有血凝素HA一种蛋白质。流感病毒HA是流感病毒表面主要的抗原蛋白，现在流感疫苗的抗原定量也是以HA为标准制定的。但流感病毒粒子表面的神经氨酸酶（NA）也是另一种重要抗原。将流感病毒灭活制作的流感疫苗中，除了HA以外，也含有NA甚至流感病毒的其它抗原成分（如M和NP蛋白等）。而RIV3只含有三株病毒的HA，没有其它抗原成分。这也可能是RIV3中HA的含量要比其它IIV3中的HA含量高的原因之一。一剂RIV3中HA含量是IIV3的三倍，即RIV3中每株的HA的含量为45µg，三株病毒总HA含量是135µg。2.2.3 致弱的流感活疫苗
上面提到的无论是灭活的流感疫苗，还是重组血凝素的流感疫苗，其中均是没有增殖能力的死病毒或其成分。美国市场上还有一种三价致弱的活流感病毒疫苗（Live attenuated influenza vaccine， LAIV3，商品名：FluMist）。该疫苗含有三株活的用鸡胚增殖的流感病毒。这三株活的流感病毒（一株A型H1N1，一株A型H3N2和一株B型）的HA和NA与WHO推荐的今年用鸡胚生产的三株流感病毒疫苗株的HA和NA一致，但其基因组的其他六个基因组节段（segments）则来自流感病毒低温适应株，所以这些活病毒实际是低温适应株（cold adapted）。它们只能够在摄氏25度（华氏77度）有效复制，当温度超过37度时，其中的B型流感病毒株就不再能复制，温度超过39度时，其中的A型流感病毒不能复制。所以，当这种疫苗通过鼻腔喷雾方式接种后，这些致弱的活病毒理论上只能够在温度较低的上呼吸道/鼻咽部有效复制，而不能在下呼吸道有效复制。由于鼻腔接种这些致弱的活病毒疫苗株与流感病毒野毒株自然感染过程相似，因此能够刺激比灭活流感疫苗更好的粘膜免疫反应。但正由于这个疫苗含有活的病毒，它的适用人群范围也比较窄，目前只适用于2岁至49岁的免疫功能正常的人群。如果是正在接受含阿司匹林或水杨酸类药物治疗的儿童和青少年（6个月至18岁），活流感病毒感染可能面临患Reye综合征的风险(一种罕见但严重的急性疾病，主要影响儿童和青少年，通常是在病毒感染（如流感或水痘）之后出现。该综合征会导致肝脏和大脑的严重损伤，进而引发肝功能衰竭和脑水肿，所以儿童和青少年发烧不推荐使用阿司匹林类药物)。因此不能用该疫苗。另外2岁至4岁患哮喘的人，怀孕者，各种原因免疫缺陷者，或者是与高度免疫缺陷人接触者，以及接受抗流感病毒药物如奥司他韦oseltamivir, 扎那米韦zanamivir治疗48小时内和接受帕拉米韦peramivir治疗5天(以上三种均是神经氨酸酶（NA）抑制剂)、接受巴洛沙韦 baloxavir (Cap依赖性内切酶抑制剂) 治疗17天内的人均不能接种LAIV3.2.3 接种人群
ACIP自2010年开始推荐在美国6个月以上、没有禁忌症的所有人接受每年的流感疫苗接种[4]，今年也同样。而且，对于那些因流感而面临更高严重疾病和并发症风险的人来说，预防流感的疫苗接种尤为重要。当疫苗供应有限时，接种工作应优先集中在那些因严重流感面临较高医疗并发症风险且没有禁忌症的人群，其中包括以下人群（列表顺序不代表这些人群之间的优先级）：所有6至59个月的儿童;所有50岁及以上的人;有慢性肺部疾病（包括哮喘）、心血管疾病（不包括单纯性高血压）、肾脏、肝脏、神经、血液或代谢疾病（包括糖尿病）的成人和儿童; 因任何原因免疫功能低下的人（包括但不限于因药物或HIV感染导致的免疫抑制）; 在流感季节期间已经或即将怀孕的人;正在接受含阿司匹林或水杨酸类药物治疗的儿童和青少年（这些人可能因流感病毒感染而面临患Reye综合征的风险）; 养老院和其他长期护理机构的居民; 美洲印第安人或阿拉斯加原住民; 极度肥胖的人（成人体重指数≥40）；和与因流感而面临更高严重疾病和并发症风险的人一起生活的人，以及照顾这些高风险人群的家人和医护工作者等。对于6个月至3岁以下的儿童和65岁以上的老年人的免疫剂量，以及6个月至8岁的儿童首次接种流感疫苗的免疫程序有不同的推荐（见下述）。
2.4 接种的剂量与程序
所有人群应接种适合其年龄的流感疫苗，但对于不同人群、年龄和基础免疫状态推荐不同的疫苗剂量和接种程序。2.4.1 儿童用疫苗及剂量
对于3岁及以上的所有儿童用的灭活流感疫苗，均是0.5ml/15ug剂量。而对于6个月及以上至3岁以下的儿童，流感疫苗的商品名、剂量见下表：(自文献1)![]()
2.4.2 免疫抑制的成年人和老年人推荐高剂量或含佐剂疫苗
年龄在18至64岁之间并正在接受免疫抑制药物治疗的接受实体器官移植者，可以选择高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV3，HA含量的60µg/株）或佐剂灭活流感疫苗（aIIV3，HA含量的15µg/株，但含有佐剂MF59）作为可接受的选择（不优先推荐其他适合年龄的IIV3或RIV3）。除了年龄≥65岁的成年人外，当有多种获批并推荐的疫苗可供选择时，ACIP不对特定疫苗作优先推荐。ACIP建议年龄≥65岁的老人优先接种以下任意一种高剂量或佐剂流感疫苗：三价高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV3，HA含量的60µg/株）、三价重组流感疫苗（RIV3，HA含量的45µg/株）或三价佐剂灭活流感疫苗（aIIV3，HA含量的µgug/株，但含有佐剂MF59）。如果在疫苗接种时上述三种疫苗都无法提供，则应使用任何其他适合年龄的流感疫苗。2.4.3 需要接种两剂流感疫苗的儿童
对于以前曾经接受过完整流感疫苗接种的人，以及9岁以上未接种过流感疫苗的人，2024-2025流感季每人只需接种1剂适合年龄的疫苗。其中，6个月至8岁的儿童，在2024年7月1日之前，无论在那个流感季或什么时间，只要接受过两剂及以上流感疫苗接种，且两剂（对于仅接受过两剂的）接种之间时间间隔不低于4周的，今年（2024-2025）流感季只需要接种1剂适合年龄的流感疫苗。但是，6个月至8岁的儿童，在2024年7月1日之前，没有接受过两剂及以上流感疫苗接种的，则今年需要接种两剂适合年龄的流感疫苗，且第1和第2剂之至少要间隔4周。所以，第一剂应当尽快接种，以便最理想的在10月底之前完成第二剂接种。有关美国流感疫苗种类和免疫剂量详见下表。另外，关于各种疫苗的注意事项和禁忌症，请详见疫苗资料表和咨询疫苗生产商和接种人员，这里不再赘述。![]()
自文献[1].表注：自左至右，第一栏为疫苗商品名和（制造商）；第二栏为剂型/量，PFS为预充式注射器(疫苗直接包装在注射器里)，MDV为多剂量小瓶装；第三栏为适用年龄，其中mos为月，yrs为年；第四栏为每剂疫苗含有的每单个疫苗病毒株HA的量（µg）其中LAIV3的剂量是表示活病毒数的荧光焦点单位; 第五栏为接种途径，除了活疫苗LAIV3/商品名FluMist为鼻腔喷雾接种以外，其余均为肌肉注射（IM）；最右边1栏为每剂疫苗中的汞含量（µg），其来源于是作为疫苗中防腐剂（防细菌和真菌的）硫柳汞，今年只有三种疫苗中还使用。
2.5 接种时间
流感流行的开始、峰值和下降的时间每个季节都不同。关于接种时间的决定需要考虑流感季节的不可预测性、疫苗诱导免疫可能随着季节的推移而减弱的情况以及实际操作的可行性考量。对于大多数仅需要接种1剂流感疫苗的人来说，理想情况下应在9月或10月接种。然而，只要流感病毒还在传播且未过期的疫苗仍然可用，10月之后和整个流感季节期间都应继续接种疫苗。为了避免错失接种机会，医疗提供者应在例行健康检查和住院期间提供疫苗接种。不建议为已经在当季完全接种疫苗的人重新接种（即提供加强剂），无论他们是在何时接种的当季疫苗。流感疫苗可能早在7月或8月就可提供；然而，由于免疫力在整个流感季节期间就可能减弱，尤其是在老年人中更明显，因此不建议大多数群体在7月或8月接种。然而，如果担心接种者在后期无法接种疫苗，可以考虑在7月或8月进行接种。具体可与自己的医生商量。
3. 病毒变异与疫苗更新
新冠病毒和流感病毒这类RNA病毒，由于病毒基因组复制过程中起关键作用的RNA聚合酶校对功能较弱或缺失，其自身复制过程中的出错率比较高，容易发生自发性突变（spontaneous mutation），导致病毒抗原持续性漂移。对于流感病毒这类基因组由不同节段组成的病毒，除了这种持续的抗原漂移（antigenic drift）以外，在两株病毒同时感染一个细胞时，不同株间的基因组节段在包装过程中还可以发生“张冠李戴”式的重排（reassortment），导致其发生比较大的抗原转变（antigenic shift，详见本号《美国牛羊中首现H5N1禽流感感染—正确认识流感病毒科学作好个人防护》的文章）。这两个方面的因素是导致流感病毒持续变异的主要原因。WHO根据其全球流感监测网络对南、北半球流行的流感病毒优势毒株的监测结果，提出南、北半球每年的流感疫苗株建议，以使疫苗株能够最大限度地提供针对流行毒株的保护。对于新冠病毒来说，除了自发性突变造成的变异以外，由于它是自2019年底以来才首次在广大人群中流行，现在仍处在与人这一新宿主的天然免疫和获得性免疫相互适应和进化的较短进程中，病毒在新宿主的免疫压力下变异的速度仍然比较快，加上不同株之间基因组重组的可能性，这些因素一起造成了新冠病毒的快速变异。这种快速变异目前还很难预测要在人类中持续多久才能达到趋于稳定的变异速度。另外，在新冠大流行期间，人类又多次将新冠病毒传染给了北美野生白尾鹿，以及最近报道的鹿鼠（Deer mouse）、弗吉尼亚负鼠、浣熊、土拨鼠、东部棉尾兔（Eastern cottontail）东部红蝙蝠(Eastern reb bat)等野生动物[7]。新冦病毒在除了人类以外的不同种类野生动物种群中的进化会使病毒变异更加复杂和难以预测，也为动物群中进化的病毒有可能再感染人埋下伏笔，这也是加强人和动物群中新冠病毒监测必要性的原因之一。WHO也一直在协调各成员国监测不断出现的新冠病毒优势变异株，从而对新冠疫苗的更新提供依据。基于几年新冠大流行通过自然感染和疫苗接种已经使绝大多数人都有了一定程度的针对新冠病毒的基础免疫，以及过去几年北半球新冠与流感秋冬共流行时造成的更大医疗负担，从美国ACIP今年的建议来看，今后新冠的免疫将与流感趋于一致，即倾向于进行每年一次的季节性免疫和根据对流行毒株的监测结果的必要更新。然而，所有的疫苗从制作、评估到审批、使用都需要一定的时间，这也是为什么WHO在每年的2月份（大约提前6个月）就要提出北半球秋、冬流感季使用的流感疫苗株的建议。美国ACIP于今年6月份就提出在秋、冬季对于6个月以上人群进行新冠疫苗免疫的建议。这些建议提出后，各疫苗生产商就要用这些建议提出的疫苗株来制作疫苗、评估其安全性和效力，并向各相关疫苗监管机构提出审批申请。等疫苗审批下来可以用于大众时，至少已经几个月到半年的时间了。由于病毒的变异是持续性的，这几个月后有可能流行的毒株已经与几个月前推荐使用的疫苗株有了或多或少的差异，这就造成新冠和流感这类变异率高的病毒其疫苗株与流行毒株之间时常会有些不同，很难完全对应上。而这种疫苗株和流行株之间的差异，是造成这类疫苗有效率高低不齐的原因之一。即使对于mRNA疫苗这类受制作疫苗的原材料（如受精鸡蛋的供应）影响较小、生产相对比较快的疫苗，其从生产到批准应用仍然会有3个月左右的时间。而对于当前变异很快的新冠病毒来说，3个月的时间内流行的优势毒株就可能不一样了。如下图所示的美国对新冠病毒的优势变异株的监测，当ACIP在今年6月份推荐今年秋冬季节6个月以上人员接种新冠疫苗时，此前比较占优势的KP2（Moderna 和Pfizer-BioNTech制造的今年秋冬季mRNA疫苗参考株）和JN1(Novavax制作的Spike蛋白亚单位疫苗的参考株)，到8月份FDA批准这些疫苗使用时，已经不再是流行的优势毒株了，而到9月中旬其所占的比例就更小了。![]()
美国不同时期流行的新冠病毒变异株 自：https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-summary
其实，这个问题在人类对付变异率高的所有病毒疫苗的历史中一直存在，只不过现在人类对病毒实时监测的技术和手段更先进了，使这一问题更容易被发现。这是目前还无法避免的问题，人类能做到的只是利用现在更好的实时监测手段，尽可能地减少疫苗株和流行株之间的差异，但还不可能完全消除。从9月份的新冠监测结果和下图所示的各变异株的进化关系看，现在的流行优势毒株和今年用的疫苗株仍然都属于JN1 lineage, 与去年流行的XBB lineage 差别比较大了（见下图）。因此，去年根据XBB lineage制作的疫苗了今年已经不推荐使用。这也是实时监测流行优势毒株的意义所在。![]()
新冠病毒各变异株的进化关系。自：https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker
4.疫苗接种的必要性
即然新冠和流感这类变异率高的病毒，疫苗株和流行株之间时常有不可避免的、或多或少的差异存在，为什么还要提倡每年的疫苗接种呢？要回答这个问题需要明确以下几点。4.1 新冠和流感对公众健康仍然危害严重
新冠作为一个新出现的人类传染病，从流行开始至WHO于2023年5月5宣布新冠作为全球公共卫生紧急状态（global Public Health Emergency,PHE）结束，三年多的时间全球共有正式报告的病例765000000多例，死亡近7000000万人[8]。这只是正式向WHO报告的病例和死亡数，基于各种原因导致的漏报或不报，实际死亡和病例数要远超过这些。然而，新冠紧急公共卫生状态结束并不意味着其危害的终结，更不象某大牌专家所言经历最后一个严冬后就是春光明媚。只是PHE状态结束后，部分国家的监测和报告更不如以前罢了，而其实际危害仍然比较重。以PHE结束后仍在做病例监测和报告的美国为例，从2023年5月初宣布PHE结束到2023年年底的8个月内，CDC报告的新冠死亡仍有38100多人，今年1月1日至9月14日，死于新冠的已有35060人[5,6,9]。也就是说，从宣布新冠PHE结束到今，美国平均每个月仍有4000多人死于新冠。在过去的一周内，新冠导致的死亡在美国仍然占到全部死亡2.3%，在北卡罗来纳州占到4.8%[9]。在下表所示2022年美国排名前10位的主要死亡原因中，新冠和流感是唯二的两种有疫苗可以接种且有研究证明疫苗有效降低重症和死亡的传染性疾病。下图所示的2023年排名前十位的致死因素中，新冠仍然在列，而且是唯一的有疫苗接种的传染病，全年共导致76446例死亡。但是，各种原因导致的大众对接种疫苗的抵制却很严重。这和一些欠发达国家没有疫苗可用的现象形成了鲜明的对比，但却导致了相似的结果。![]()
2022年美国人排名前十的死亡原因，自文献[5]
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2023年美国人排名前十的死亡原因，自文献[6]
再来看流感。下图是CDC发表的从2010-11流感季到2022-23流感季，估计的流感疾病负担。图中可以看出，流感在美国每季导致的病例从900多万到4000多万，住院病例10-70多万，死亡4900－51000人。这些数据说明，流感对一部分仍然是个“要命”的疾病。有些大牌专家在Omicron变异株流行时曾说Omicron已经温和的象流感了，实际上流感也并不那么温和，况且Omicron到现在还不象流感（详见本号《说说这些判断Omicron毒力下降的依据》）。![]()
自2005年CDC汇流感的数据以来，危害最小的是2020-2021季（上图中也没有显示），这部分归功于当时的新冠防疫措施。检测的80多万呼吸道样品中只有0.2%（1675/818939）是流感阳性，而前三个季节的检测阳性率达到26.2%－30.3%[10]。4.2 新冠和流感的重复感染是常态
对于新冠病毒和流感病毒这类大多数情况下只在呼吸道粘膜复制的病毒，其自然感染诱导的保护期也比较短，加上病毒的变异，重复感染很常见。（关于这个问题，本号的文章《一位民工的疫情随想》有过详细的讨论。感兴趣的可参阅，不再赘述）。所以无论是疫苗和自然感染诱导的保护性免疫均不持久，因此需要通过重复接种疫苗来提供流行季节更好地保护。4.3 疫苗的主要功能是防止疾病而不是防止感染
我们经常会听人说，我打了疫苗还是感染了流感或者新冠，所以打疫苗没用。这其实是对疫苗功能的最大误解。到现在为止，可以说人类历史上研究、应用的所有疫苗，其主要功能就是防止病原感染导致的疾病，而不是防止感染发生，或者不能较长时间地防止感染发生。感染是病原体进入细胞并开始繁殖的过程，而感染性疾病是由感染引起的症状，是对人体正常生理功能破坏程度和结果的外在表现，表现较轻的就是我们所说的轻症，而严重的就是重症，有些重症可以导致正常生理机能的完全丧失而致死亡。4.3.1 人类研制最成功的疫苗也不能有效防感染
人类用于预防传染病的所有疫苗中，如果按应用的成果算，天花疫苗和脊髓灰质炎疫苗应该排在最成功的疫苗这列。一种人类成功地通过接种消灭了天花，另一种在消灭脊髓灰质炎的战役中也取得了决定性胜利。而且这两种疫苗还都是活的病毒疫苗（当然，有注射用的灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），但它在消灭脊髓灰质炎的战役中的应用不如口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）广泛）。首先看天花疫苗。人们的印象是天花疫苗可以抗天花的感染，但这可能只是一个表面现象，原因是天花在没有免疫的人身上感染结果非常“显现”，即在粘膜和皮肤出痘，而且很少有无症状感染。所以，天花的感染和发病有较大的一致性，人们看到天花疫苗可以防止出痘，就认为它可以防止感染。事实上，天花病毒对人的自然感染是以呼吸道感染为主，通过皮肤接触传染的比较少。通过呼吸道的感染可以分为两个阶段。第一阶段是当通过呼吸道吸入天花病毒后，病毒感染鼻咽部或气管/肺粘膜，这种最初的粘膜局部的感染即无症状也无病变。然后病毒进入局部淋巴结，从局部淋巴结进入血液、淋巴系统形成初次比较低的病毒血症，第一阶段结束，这时候感染者无症状。随后病毒开始在肝、脾和骨髓及其它网状内皮系统大量复制，形成第二次高病毒血症，扩散到全身各处，病人出现发烧和随后的粘膜和皮肤病变，临床症状才显现，同时病人从口腔和呼吸道分泌物排出大量的病毒传染给他人[26]。对于自然感染康复或接种过疫苗的人来说，人们看到的绝大多数是第二阶段不再发病，至于第一阶段的感染是否发生并不知道。从免疫接种者再暴露后的一些人出现温和的症状（如仅有低热或很少的皮肤病变来看，第一阶段的感染是很难预防的，只是经过疫苗接种或自然感染建立的免疫在病毒感染的第一阶段就将病毒控制或清除，避免了第二阶段的发病和向外排出大量病毒。天花疫苗对于防止破损皮肤和粘膜直接接触感染的能力可能更弱。对于天花很少有这方法的研究参考，但从2022年以来多个国家的猴痘病例中，部分以前接种过天花疫苗以及最近接种过第三代天花/猴痘疫苗的人，通过密切性接触仍可感染猴痘的事实说明，天花疫苗诱导的在粘膜和破损皮肤抗感染能力也不强。总之，是WHO统一协调的全球性疫苗接种、变异率低的病毒、没有或非常低的无症状感染、疫苗很好的防病效果，加上该病毒在自然界中没有发现有其它动物宿主等综合因素，使人类成功地消灭了天花。与天花相比，脊髓灰质炎（poliomyelitis,俗称小儿麻痹）的感染和发病就不那么一致了。脊髓灰质炎病毒经口腔感染（粪-口途径传播）后，病毒在咽部和肠道粘膜复制，部分进入颈部和肠系膜淋巴结然后进入血液引起短暂的病毒血症，大部分的人没有明显症状，约1/4的人这时会出现非特异性的如发热、嗓子疼、全身不适等感冒样症状，随后好转，病程到此终止。只有不到1%的人，病毒血症时病毒会进入中枢神经系统，在运动神经元复制引起麻痹等神经功能障碍。如果病毒侵害脑干部位控制呼吸等生命中枢的神经元，还会引起死亡。这是脊髓灰质炎病毒引起的最明显的疾病，也是其疫苗接种最重要的目的，就是控制进入血液中病毒使其不能进入中枢神经导致脊髓灰质炎，但其发生率却不到所有感染者的1%。脊髓灰质炎病毒进入中枢神经系统对于病毒的传播来说是个死胡同（Dead end）。绝大部分人身上发生的病毒感染不会进入中枢神经系统。当病毒通过口腔感染后，在被感染者咽部和肠道复制的病毒则会随着唾液和粪便排出体外，去完成病毒的传播。而且，即使对于那些没有症状或者是只持续几天感冒样症状的感染者来说，病毒在其唾液中仍可排出1-2周，在粪便中排出会持续数周至数月[26,27]。而脊髓灰质炎疫苗却不能有效防止病毒在咽部和肠道的感染和排毒，尤其是注射用的IPV。OPV经过至少三个剂量的口服初次免疫和一次加强免疫后，确有一段时间可防止病毒感染肠道细胞，但也不如其防疾病的效果持久。一段时间后，肠道就失去抗脊髓灰质炎病毒感染的能力。这时如果环境中有脊髓灰质炎病毒，无论是接受IPV还是OPV免疫的人，它们就可以被脊髓灰质炎病毒经口感染，这些人虽然不发病，但病毒照样可以在其肠道中复制，在其粪便中排出，导致病毒在社区内可以无症状传播。如果社区中有人没有免疫过，这些人被感染后，不到1%的就会发生麻痹性脊髓灰质炎。所以如果一个地区出现了一例麻痹性脊髓灰质炎，理论上该病例不会是唯一被感染的人。纽约2022年发生的一例成人脊髓灰质炎病例就是这种情况，后来对当地废水的检测也证实了脊髓灰质炎病毒在当地的传播[11,12, 28]。OPV作为人类研究的最成功的疫苗之一，其能发挥这么大的作用主要基于以下几个方面原因。一是其口服途径接种很容易实施，而且除了疫苗株的神经毒性降低以外，其感染、在体内的增殖、排出的途径和在环境中的生存、传播能力与脊髓灰质炎野毒病毒一样。OPV经口服接种后，在被免疫者肠道内增殖并可持续通过粪便排出1个月以上，这可使疫苗株在社区中传播比较长的时间（尤其是在卫生条件不太好的地区）。社区内其它未接种疫苗的人或接种过疫苗的人，在无意中可被接种或加强接种，从而进一步扩大疫苗接种率或加强接种率，进一步巩固保护效果。往往一家人中或一个班级中有小孩接种，其它人也跟着“受益”。目前在加沙地区接种的OPV就是这类情况。二是作为RNA病毒，该病毒能够承受的变异幅度小，使其主要保护性抗原的变化不大，多年前研究的疫苗株仍然能够保护发病。不是脊髓灰质炎病毒不变异，而是其本身基因组不大，且在诱导免疫保护的关键位点的突变会严重影响病毒本身对宿主的适应性（fitness），使这类变异株没有生长优势被淘汰，即病毒不能承受这些重要抗原位点的更多的突变，这使疫苗株应用这么多年仍然有效。只可惜该致弱的活疫苗株在应用到人群多年后，通过对脊髓灰质炎病例中分离的毒株序列分析才知道其中部分是由活疫苗株毒力返袓导致的。上而提到的2022年纽约发生的一例就是由疫苗株引起的。这种由疫苗株引起的脊髓灰质炎发生比例大约是1例/270万剂。自2017年，全球范围内由毒力返祖疫苗株引起的脊髓灰质炎第一次超过了由野毒株引起的病例。即使最近经过基因工程技术制作的更稳定的新的口服活疫苗株，仍可引起脊髓灰质炎[16]。因此，现在一些脊髓灰质炎控制的比较好的国家，都倾向于用更安全的注射用灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），以防止疫苗株引起的脊髓灰质炎发生。但IPV防脊髓灰质炎病毒感染的能力更弱。因此，理论上人们可以通过持续的IPV免疫来预防脊髓灰质炎这种疾病的发生，却阻止不了脊髓灰质炎病毒野毒和以前和现在有些地区还在应用的活疫苗株的传播。而在人口流动如此频繁的今天，任何一个地区的无症状的脊髓灰质炎病毒感染者，都可能通过人口流动将病毒带到一个新的地区，即使是曾经消灭脊髓灰质炎的地区，有可能再次沦陷(如上面提到的纽约)。如果现在在各大城市的废水中检测脊髓灰质炎病毒，无论是纽约、波士顿，还是北上广深，大概率都会检测到。所以这些地区无论有无病例出现都可能得持续进行疫苗接种。因此，理论上人类通过现在的IPV持续接种，消灭脊髓灰质炎这种疾病有可能，但很难消灭脊髓灰质炎这种病毒，除非有新的技术或疫苗问世，否则脊髓灰质炎很难成为第二个天花被彻底消灭。从上面这两个疫苗例子可以看出，疫苗的主要作用就是防止发病而不是防感染。所以接种疫苗后被感染也是很正常的事。与没有接种疫苗的人相比，只要接种过疫苗的你感染后症状轻、病程短、没住院、没进ICU、即使进去了还能出来看到明天的太阳，就没白接种。4.3.2 突破性感染是个伪命题，尤其对在呼吸道粘膜感染和复制的大多数RNA病毒。
新冠大流行中研制的新冠疫苗，应用后显著降低了发病率和重症、死亡率，应是成功疫苗的一个范例。有些人接种后被感染是件很正常的事，可有人创造了突破性感染（Breakthrough infection）这个词，尤其还拿那些无症状的突破性感染来作疫苗无效的文章。即然再好的疫苗也很难建立有效抗感染这个屏障，对于一个根本不存在的屏障，又何谈突破呢？这只能给有些人又一个用于蛊惑大众抵制疫苗的理由。对于一些烈性传染病，疫苗接种率的降低导致的群体免疫下降的结果会立即显现出来。近期多地出现的麻疹病例就是例症，最后受危害的还是大众自己。相对于比较“稳定的”脊髓灰质炎病毒，人类当前面临的几乎所有的通过呼吸道粘膜感染、且危害严重的RNA病毒就没有那么“幸运”了。新冠病毒、流感病毒的变异率都很高。加上这些仅在呼吸道粘膜复制的病毒自然感染诱导的免疫保护也都比较短暂，使临床上重复感染的现象很普遍（详见本号的文章《一位民工的疫情随想》）。况且，现在大部分疫苗通过注射接种的途径，与这些病原通过粘膜自然感染的途径不同，使疫苗诱导的在病毒侵入的部位－呼吸道粘膜的局部免疫都不强。这些因素造成了这类疫苗的抗感染能力不但弱且持续时间很短。新冠现在还没有通过鼻腔接种的疫苗被批准应用。即使可以通过鼻腔喷雾接种的活流感疫苗FluMist，虽然其在呼吸道诱导的粘膜免疫强于注射接种的流感疫苗，理论上其短期抗感染方面比注射用的疫苗有优势，但也常由于流感病毒的变异使其短期内抗感染的能力打折扣。而病毒往往通过突变一两个主要的抗原表位，就可以逃避针对该表位中和抗体的中和，成为一个相对有感染优势的变异株。因此通过疫苗接种建立长期防感染屏障是一个现在还几乎不可能达到的目标。4.3.3 病原的致病能力与其进入细胞的感染能力不总是正相关。
如上所述，一个病毒株可以通过突变一两个关键中和抗原表位就能逃避针对此表位的中和增加其进入细胞的感染机会，但其引起疾病的严重程度则更与病毒进入细胞后的增殖程度和对机体造成的直接或间接伤害程度有关。如果能够控制病毒复制的程度或加快将其清除的速度，就能控制疾病不发生或不往重症发生。通过疫苗接种，来提前训练我们的免疫系统，并储备多种杀伤性武器，增强病毒入侵后控制病毒在细胞内复制和清除病毒的能力，就是疫苗接种最主要的作用。而这种控制病毒增殖和清除病毒的能力，就不只是与病毒变异株的一两个关键抗原表位的中和抗体有关了。这种能力是针对病毒所有抗原的天然免疫与获得性免疫（体液和细胞免疫）的综合能力。例如，有些非中和抗体也可以与病毒结合后通过调理作用增强吞噬细胞对病毒的识别和破坏，通过激活补体形成膜攻击复合物裂解病毒或被病毒感染的细胞，以及细胞毒性淋巴细胞通过识别感染细胞表面特异的病毒抗原清除感染的细胞从而达到清除病毒的目的等。一个病毒株可以改变关键性的一两个中和抗原表位，变成有感染优势的变异株。但是一个病毒粒子甚至一个病毒的蛋白质上（如新冠病毒Spike蛋白和流感病毒的HA和NA上）就有多个不同的抗原表位，其中一两个中和抗原表位改变不可能导致其它抗原表位都改变，而针对其它表位的抗体，即使是非中和抗体有的也有保护作用[14,15]，况且还有更多保守的细胞免疫的抗原表位。这也是为什么即使接受新冠病毒原始株制作的疫苗完全接种的人，仍然可以降低后来的Delta和Omicron变异株感染造成的重症和死亡的原因[13］。也是曾经被媒体渲染过的无数有超级感染能力变异株，致病能力并没有那么超强的原因。所以，即使流行的变异株与疫苗株有了些差异，也不代表原来的毒株制作的疫苗就没有了保护作用。而病毒监测的目的之一，就是通过不断更新疫苗株，使其与流行毒株之间的差异最小化，从而使疫苗的保护作用最大化。4.4 疫苗接种保护发病、重症和死亡的效果显著
虽然流感和新冠对于大多数人来说是一种自限性感染，不需要特殊的治疗大部分都会自愈。但是对于小孩、老人、孕妇和由于肿瘤、感染HIV或因器官移植、免疫性疾病的接受免疫抑制剂治疗的患者等各种原因导致的免疫功能低于正常成年人的人群，二者感染都可能会导致严重的疾病或死亡。即使免疫功能正常的成年人因感染后发病、就医等导致的缺工、缺课和对其它日常活动的影响也不小。下表是CDC估计的从2010至2023年流感季，每年通过流感疫苗接种预防的发病、就医、住院和死亡数。表中显示，每年流感疫苗接种预防的流感导致的发病大约在一140万到700万例之间，防止因流感住院22000-100000人，防止流感导致的死亡1100-12000人。而据CDC的数据，过去几年平均只有约50%有资格接受流感疫苗的美国人，接种了疫苗。![]()
CDC最近报道了2023－2024流感季因流感感染死亡的儿童共199人，与新冠大流行前的2019－2020流感季的儿童死亡病例数持平。今年死亡的儿童病例中一半是没有任何基础性疾病的健康儿童。在这死亡的199人中，流感疫苗免疫状态明确的158例（83%）没有接受流感疫苗完整的免疫接种。据2022年底的马里兰大学的一项研究，新冠疫苗在美国应用的两年内，至少减少了1800万住院和300万死亡[17]。全球范围内，新冠疫苗在应用的第一年内至少减少了1440万－1980万人死亡[19]。4.5 正确看待疫苗接种的副作用
疫苗无论以任何接种途径进入我们的身体，其中的成分作为“外来”物质引起机体的免疫反应是必然的。这种反应大概可以分为以下几种。一种是正常的免疫反应。疫苗接种到我们的身体，我们的先天免疫首先识别出有外来物质入侵，接种位点附近的巨噬细胞和肥大细胞会释放如白细胞介素和肿瘤坏死因子alpha(TNF-α)等细胞因子和组织胺，导致接种位点血管扩张和通透性增加。在增加血流的同时，血液中的免疫细胞移行到接种位点开始吞噬、加工和提呈这些外来抗原。这一系列细胞因子释放、局部血流增加、液体和细胞渗出到接种位点的炎症反应，就会导致局部的红、肿、热、痛等。同时巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等免疫细胞释放的细胞因子进入血液可引起一部分人的如发热、疲劳、肌肉痛、头痛等全身性反应。这一系列局部和全身的不适，其实正是我们的免疫系统正常工作的表现，是一种正常的免疫反应，只不过引起了我们的不适，才称其为疫苗的“副反应”，这种“副反应”是疫苗诱导免疫保护所必需的。当病原真正入侵我们的机体时，也会发生类似的反应，不同点是疫苗中的抗原，要么是已经灭活或致弱的病原或者其部分成分，它们一般不会如真正的病原感染那样导致机体细胞或组织损伤的那种程度。所以这种副反应也比病原感染引起的症状持续时间短，一般一两天就会好转。另一类是真正的我们不想要的副反应。其中之一是过敏反应，即人体预先接触过疫苗中的某些成分已经致敏，再次接触过敏原时引起过敏反应，轻的可能出皮疹，重的可能出现过敏性休克。如有些人对鸡蛋过敏，当接种用鸡胚生产的流感疫苗时，疫苗中残留的某些鸡蛋蛋白质可能引起这些人的过敏反应。为了避免出现这种情况，这些人可接种用细胞培养生产的疫苗或者重组血凝素疫苗。另外，现在疫苗的生产和纯化技术都比较成熟了，有研究比较这些人接种细胞培养技术生产的疫苗和用鸡胚生产的疫苗，引起的过敏反应并没有明显差别。但如果你有疫苗过敏史，接种疫苗的时候要预先通知接种者，并在有抢救设备和人员的地方接种，以免一旦有急性过敏反应能够及时救治。二是自身免疫反应。即疫苗中的抗原与极少数人自己细胞上的某种抗原相似，引起这些人的免疫系统攻击自己的细胞。一种这类自身免疫性疾病是格林巴利综合征（Guillan Barre Syndrome, GBS. 自身免疫系统攻击外周神经导致肌肉无力，有时甚至局部瘫痪）。GBS的确在流感疫苗接种者中有过报道，但这种情况非常罕见，大约每接种100万剂灭活流感疫苗发生1例。而流感病毒自然感染引起GBS的机率要高得多，大约17例/100万[19]。GBS曾经在J＆J/Janssen 生产的新冠疫苗中发生率较高，但J＆J新冠疫苗在美国已经不推荐使用了。对于新冠mRNA疫苗，另一个报道的副反应是心肌炎或心包炎。对于年轻的男性（12－29岁）接种第二剂的发生率大约在40例/100万，对于16－17岁的接近70例/100万。不论性别和年龄的普通大众1－5例/100万[20,21]。同样，新冠感染在18－29岁的男性中发生心肌炎的机率比疫苗接种高7－8倍，在12－17岁男性中高2－6倍[22]。对于另一种报道的伴血小板减少性血栓（Thrombosis with thrombocytopenia syndrome,TTS）也曾在接种J＆J和AstraZeneca新冠疫苗者中出现，在mRNA新冠疫苗中极少报道。相反，静脉血栓在重症新冠中却很常见[23]。综上所述，已知的新冠和流感疫苗的副反应，除了由正常的免疫反应引起的接种位点局部和一些全身性不适以外，其它报道的几种副反应发生率都很低，且病毒自然感染后发生这些疾病的机率远比疫苗接种后的发生率高。在病毒感染很难避免的情况下，接种疫苗的利远大于弊。参考文献：
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