铁死亡？你的第一感觉是什么 ？是不是以为铁也会死亡？如果你这样想那就大错特错了，小编想要介绍的铁死亡是一种新型的调节性细胞死亡方式，这种独特的细胞死亡模式由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动，受多种细胞代谢事件调节，参与疾病发生相关的许多信号通路。自2012年出现“铁死亡”一词以来，近年来关于铁死亡的研究呈指数级增张，连续几年都被评为国家自然基金研究热点，今天小编就来讲讲什么是铁死亡，铁死亡在哪些疾病中发挥重要作用，在治疗领域大放异彩的间充质干细胞对铁死亡引起的疾病损伤是否也有意想不到的效果。
铁死亡是指由不受限制的脂质过氧化引起质膜破裂导致的铁依赖性的可调控的死亡[1]。这一过程依赖于代谢产物活性氧(ROS)、多不饱和脂肪酸链的磷脂(PUFA-PL)、和过渡金属铁的共同作用[2]。铁死亡可通过外在或内在途径引起，外源性途径是由细胞膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白的抑制或铁转运蛋白、血清转铁蛋白和乳转铁蛋白的激活启动的；内在途径是通过阻断细胞内抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4而激活的[3]。除小分子化合物和药物外，细胞内和细胞间信号事件及环境胁迫(如高温、低温、缺氧和辐射)也可诱导铁死亡，该过程的异常调节与蛋白质降解途径(如自噬和泛素-蛋白酶体系统)有关，与各种病理状况如心血管疾病、炎症、癌症和神经退行性疾病有密切关系（图1）。
▲图1 铁死亡的概述[2]。
铁稳态的维持对正常的心脏功能至关重要，越来越多的证据表明，铁死亡是许多心血管疾病亚型的共同特征，如阿霉素诱导的心肌病、心肌缺血-再灌注损伤、心肌梗死和心力衰竭[4]。研究表明心脏缺血再灌注过程中的铁死亡可通过Toll样受体4依赖性信号通路促进内源性物质的释放，引起中性粒细胞与冠状动脉血管内皮细胞的粘附，从而在供体心脏引发炎症反应[5]。在糖尿病引发的心肌病小鼠模型中，通过检测铁死亡关键调控因子的表达，发现晚期糖基化终产物是糖尿病心肌病的重要致病因子，可诱导工程心脏组织中的铁死亡，其表现为PTGS2和脂质过氧化物水平升高，铁蛋白和SLC7A11水平降低[6]。在阿霉素诱导的心肌病模型中，心脏铁水平、脂质源性ROS和铁死亡生物标志物显著增加，而抑制铁死亡发生具有显著的心脏保护作用[7]。此外，铁死亡在脂多糖诱导的脓毒性心肌病模型中同样发挥重要作用，脂多糖通过诱导心肌线粒体膜SFXN1表达增加，增加线粒体ROS的产生，导致铁死亡，从而引发脓毒性心肌病[8]。在小鼠肥厚性心肌病模型中，铁死亡关键调节因子SLC7A11的基因缺失会加剧血管紧张素介导的心脏纤维化、肥厚和功能障碍，这为铁死亡参与肥厚性心肌病提供了遗传学证据[9]。
与免疫沉默的细胞凋亡不同，铁死亡具有免疫原性，受铁死亡影响的细胞可以释放损伤相关分子模式和警报器，从而放大细胞死亡并促进一系列与炎症相关的反应（图2）。非酒精脂肪肝是一种严重的脂肪性肝病，其特征是小叶炎症、肝细胞脂质积累和球囊变性，在小鼠模型中，通过诱导铁死亡发现肝脏组织中促炎细胞因子(包括TNFα、IL-1β和IL-6)的蛋白水平显著升高，而铁死亡抑制剂能显著改善此种情况，降低非酒精性脂肪肝严重程度[10]。在炎症性皮肤病中，用铁死亡抑制剂治疗炎症性皮肤病，可以使皮肤明显改善，并下调GPX4的表达，上调Nrf2下游靶标，增加细胞内铁的输入，下调炎症因子IL-22的表达[11]。此外，在草酸诱导的小鼠急性肾损伤(AKI)模型中，铁死亡抑制剂可以抑制中性粒细胞的浸润和促炎细胞因子CXCL-2、IL-6的表达[12]。最近，有研究发现脑出血后引起的继发性脑损伤与铁死亡有关，在脑出血大鼠模型中脑内铁死亡可引起炎症反应，而铁死亡抑制剂处理可显著降低ROS及炎症因子如IL-1β、TNFα的水平，减轻脑出血损伤大鼠的炎症，改善神经元功能[13]。在小鼠辐射引起的肺纤维化模型中，铁死亡抑制剂通过激活Nrf2/HO-1信号轴，显著降低TNFα、IL-6、IL-10和TGF-β1的表达，阻断辐射引起的肺纤维化[14]。
▲图2 铁死亡与炎症的相互作用[15]
在过去的十年中，许多研究表明铁死亡与各种类型肿瘤的发展和治疗反应有关，可在肿瘤微环境中引发炎症相关的免疫抑制，从而有利于肿瘤生长[16]。在浆液性卵巢癌患者的肿瘤组织中，发现铁转运蛋白(FPN)减少，转铁蛋白受体(TFR1)增加，铁死亡诱导剂治疗可以抑制体内肿瘤生长和肿瘤细胞的腹腔内播散[17]。另有研究报道，西拉辛和拉帕替尼通过增加铁依赖性ROS的产生诱导铁死亡，协同诱导由铁死亡介导的乳腺癌细胞死亡[18]。顺铂治疗可使肺癌细胞还原性谷胱甘肽耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶失活，引起铁死亡，其中顺铂与铁死亡诱导剂联合治疗可显著增加抗肿瘤活性[19]。此外有研究报道，低剂量的铁死亡诱导剂可以通过刺激坏死性凋亡和铁死亡，显著提高阿霉素和阿糖胞苷杀死急性髓性白血病细胞的能力[20]。
间充质干细胞(MSC)具有高度的自我更新能力、多系分化潜力和免疫调节特性，这些独特的功能使它们成为研究和临床应用的有力工具。在急性肝损伤中，MSCs及衍生外泌体(MSC-Exo)治疗实现了病理缓解并抑制了脂质过氧化的产生，下调原代肝细胞和小鼠肝脏中过氧化物合成酶2和脂氧合酶mRNA水平，恢复SLC7A11蛋白水平，防止CCl4诱导的肝细胞铁死亡[21]。在急性心肌梗死小鼠模型中，缺血和缺氧损伤后心肌细胞发生铁死亡，而人脐带血源性间充质干细胞外泌体可以通过抑制急性心肌梗死小鼠铁死亡减轻心肌损伤[22]。铁死亡在肝纤维化的发生发展中同样起着重要作用，肝星状细胞激活可引起肝纤维化，人脐带间充质干细胞及其分泌的外泌体通过促进人肝星状细胞中ROS形成、线粒体功能障碍、Fe2+释放和脂质过氧化等途径引发铁死亡，降低肝星状细胞的激活，减轻动物模型的肝纤维化[23]。
▲骨髓间充质干细胞（版权图片，请勿转载）
研究表明，铁死亡与创伤性脑损伤的病理生理有关，重复性轻度创伤性脑损伤组织中铁死亡相关生物标志物水平呈现时间依赖性改变，如铁代谢异常、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)失活、GPX4水平下降和脂质过氧化增加，而MSC治疗显著减少了上述重复性轻度创伤性脑损伤介导的改变、神经元损伤、病理性蛋白沉积，并改善了认知功能[24]。急性肝损伤的特点是肝细胞广泛损伤引起的严重代谢功能障碍，体内和体外实验证明间充质干细胞外泌体治疗可抑制肝脏组织活性氧和脂质过氧化引起的铁死亡，显著减弱D-半乳糖胺和脂多糖诱导的肝损伤[25]。在猪心脏骤停模型中，所有复苏动物心脏的ACSL4的表达水平、铁沉积水平均显著升高，GPX4的表达水平均显著降低，引发铁死亡，MSCs治疗后显著减少心脏骤停复苏后铁死亡，显著缓解猪复苏后心脏损伤[26]。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)在腹主动脉瘤形成中起重要作用，中性粒细胞胞外陷阱通过抑制PI3K/AKT通路诱导平滑肌细胞铁死亡，从而促进腹主动脉瘤的形成，在小鼠模型中，间充质干细胞外泌体通过其免疫调节和再生能力减少中性粒细胞胞外陷阱释放缓解铁死亡，减弱腹主动脉瘤的形成[27]。
铁死亡是一种新型的非凋亡形式的受调控细胞死亡，其特征是脂质过氧化物的大量积累，引发多种疾病。未来铁死亡可能会在越来越多的疾病中被发现，并在病理生理过程中发挥重要作用，以铁死亡的角度去研究疾病的治疗靶点可以为疾病的治疗提供新的临床解决方案。目前国内已有许多关于间充质干细胞治疗的临床备案研究，研究证实间充质干细胞在铁死亡引起的疾病损伤中同样发挥重要作用，相信在不久的将来，干细胞疗法将会在疾病治疗中出奇制胜，发挥更大的作用。
