阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗称“老年痴呆症”，是最常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人，随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。
阿尔茨海默病会影响大脑中控制思维、记忆和语言的部分，是由突触和神经回路的进行性且不可逆的损失所引起的。随着病情的发展，症状可能会从轻微的记忆缺陷加重到丧失交流和对环境作出反应的能力。目前针对阿尔茨海默病的治疗侧重于通过靶向大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白斑块的积聚来控制症状和减缓病情进展。
此外，阿尔茨海默症还会破坏破坏为健康大脑提供能量所需的葡萄糖代谢。从本质上来说，代谢下降剥夺了大脑的能量，进而损害了思维和记忆。最近的蛋白质组学研究也显示，阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞代谢明显紊乱。
2024年8月23日，斯坦福大学等机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies 的研究论文。
该研究表明，阻断吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）能够恢复阿尔茨海默病小鼠模型的大脑星形胶质细胞的葡萄糖代谢，并挽救记忆和大脑功能。而IDO1抑制剂目前正在开发用于不同类型癌症（包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌）的治疗，表明这种为治疗癌症而开发的药物有望成为治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新疗法。
了解和治疗神经系统疾病中的代谢下降带来的益处不仅会影响那些已确诊的患者，还会影响我们的家庭、社会和整个经济。在当前广泛的人口老龄化背景下，神经功能衰退是无法更健康老龄化的最大辅助因素之一。而这项研究表明，IDO1抑制剂这种已进入癌症临床试验的药物，被发现具有很大的潜力以靶向和治疗阿尔茨海默病。
论文通讯作者、斯坦福大学医学院的 Katrin Andreasson 教授表示，抑制IDO1酶，特别是使用已在人类癌症临床试验中研究过的化合物，可能是在寻找保护我们的大脑免受衰老和神经退行性损害的方法方面迈出的一大步。
星形胶质细胞产生的乳酸会被输出到神经元，为线粒体呼吸提供燃料并支持突触活动。最近的研究表明，在包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病中，星形胶质细胞中表达的一种酶——吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）发挥重要作用。
IDO1是色氨酸（TRP）转化为犬尿氨酸（KYN）过程中的限速酶，犬尿氨酸作为一种代谢产物，通过与芳香烃受体（AhR）相互作用，在炎症和肿瘤环境中引起免疫抑制。IDO1的活性受到多种免疫原性刺激的显著上调，并且在大脑中，IDO1在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，但不在神经元中表达，其水平可因炎症刺激而增加。犬尿氨酸通路在星形胶质细胞中的过度激活会导致星形胶质细胞无法产生足够的乳酸作为神经元的能量来源，从而破坏健康的大脑代谢并损害突触。
因此，研究团队推测，β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白的积累引发的IDO1和犬尿氨酸增加会破坏健康的大脑代谢，导致认知能力下降。
研究团队利用临床前模型——具有Aβ蛋白和tau蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型以及来自阿尔茨海默病患者的体外人类细胞，研究团队证明，抑制IDO1有助于恢复为神经元提供代谢支持的星形胶质细胞的健康葡萄糖代谢。
IDO1在肿瘤学中广为人知，并且已有抑制IDO1活性和犬尿氨酸生成的药物在进行多中癌症治疗的临床试验。因此，研究团队得以立刻使用IDO1抑制剂在阿尔茨海默病小鼠模型中进行测试。实验结果显示，IDO1抑制剂改善了小鼠海马体的葡萄糖代谢，修复了星形胶质细胞功能缺陷，并提高了其认知和空间记忆能力。这些结果表明，通过抑制IDO1来阻断犬尿氨酸的生成，能够恢复星形胶质细胞产生乳酸以滋养神经元的能力，还挽救了行为能力。
论文第一作者 Paras Minhas 博士表示，大脑非常依赖葡萄糖来驱动许多过程，所以失去有效利用葡萄糖进行代谢和能量产生的能力，会导致代谢衰退，尤其是认知衰退。而这项研究让我们能够精确地可视化大脑的新陈代谢如何受到神经退行性病变的影响。
该研究在几种不同的阿尔茨海默病病理（包括Aβ蛋白和tau蛋白积累）小鼠模型中进行了研究，结果显示，阻断IDO1对这两种不同的病理都有保护作用。此外，IDO1可能还与其他类型病理的疾病有关，例如帕金森病，以及被称为tau蛋白病的广泛的进行性神经退行性疾病。
总的来说，这项研究表明，抑制IDO1酶，阻断其介导的色氨酸向犬尿氨酸的转化，通过恢复星形胶质细胞代谢，挽救了阿尔茨海默病小鼠模型的海马体记忆功能。Aβ蛋白和tau蛋白激活星形胶质细胞中的IDO1，以芳香烃受体依赖的方式增加犬尿氨酸并抑制糖酵解。在Aβ蛋白和tau蛋白病理模型中，抑制IDO1能够改善海马体的葡萄糖代谢并挽救海马的长期增强作用。在来自阿尔茨海默病患者的星形胶质细胞和神经元共培养物中，抑制IDO1提高了星形胶质细胞产生乳酸并被神经元摄取的能力。因此，目前为癌症治疗而开发的IDO1抑制剂，有潜力被重新用于阿尔茨海默病的治疗。
此前的临床研究已在癌症患者中测试了IDO1抑制剂对癌症的有效性，研究团队希望在不久的将来在人类阿尔茨海默病患者中测试IDO1抑制剂，探索其是否能够改善认知和记忆能力。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6131
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来源 | 生物世界
审核 | 彭鱼雁
排版 | 李尖尖
