抗体-药物偶联物（Antibody−drug conjugates, ADCs）想必大家已不陌生，作为20世纪中叶的突破性发现，ADCs将具有靶向作用的单克隆抗体（mAbs）与细胞毒性药物结合，强强联手，减少了药物对健康组织和细胞的损害，实现了癌症的精准、高效治疗（图1）。目前，在ADCs的基础上，研究人员进一步扩展了靶向偶联药物的概念和类型，研发出肽-药物偶联物（peptide−drug conjugates, PDCs），作为为ADCs的革命性替代品。
▲图1 ADCs的作用机制
我们先来复习一下ADCs的结构——mAbs、细胞毒性载荷和连接子。mAbs通过与肿瘤细胞表面的特定抗原结合，将细胞毒性药物精确递送至病变部位。连接子在连接抗体和药物的过程中发挥关键作用，而细胞毒性载荷则负责杀死癌细胞。顾名思义，PDCs则是将Antibody替换为Peptide，其余结构与ADCs类似（图2）。
▲图2 PDCs的作用机制
PDCs相比其前辈ADCs
到底具有哪些区别及优势呢？
1. 靶向分子不同
ADCs：使用单克隆抗体（mAbs）作为靶向分子，这些抗体能够特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。
PDCs：使用肽作为靶向分子，这些肽通常较短（3-14个氨基酸），能够识别并结合肿瘤细胞表面的受体或抗原。
2. 分子量和渗透性
ADCs：由于抗体的分子量较大（约150 kDa），其在肿瘤组织中的渗透性相对较低，但它们通常具有较长的血液循环时间和较高的稳定性。
PDCs：肽的分子量较小（2-20 kDa），这使得它们能够更容易地穿透肿瘤基质并被肿瘤细胞摄取，但它们的血液循环时间可能较短。
3. 免疫原性和毒性
ADCs：尽管通过人源化可以减少抗体引发免疫反应的几率，但是抗体包括其代谢产物都具有免疫原性。
PDCs：肽通常具有较低的免疫原性，产生的代谢产物也较少引起毒性反应。
4. 药物载荷和释放机制
ADCs：药物载荷通过连接子与抗体相连，连接子可以是可裂解的或不可裂解的，以控制药物在细胞内的释放。
PDCs：肽与药物载荷的连接通常更灵活，连接子的设计需要考虑肽的稳定性和药物释放的效率。
5. 合成和修饰的复杂性
ADCs：抗体的合成和修饰较为复杂，需要精确的化学和生物学技术来确保抗体的特异性和稳定性。
PDCs：肽的合成相对简单，易于通过固相肽合成等技术进行生产和修饰。
6. 药物设计和优化
ADCs：在设计ADCs时，需要考虑抗体的亲和力、连接子的稳定性和药物载荷的毒性。此外，还需要优化药物-抗体比率（DAR）以平衡疗效和毒性。
PDCs：在设计PDCs时，重点在于肽的靶向性和穿透能力，以及连接子的可裂解性。药物-肽比率（DPR）也是一个重要的考量因素。
7. 药物抗性问题
ADCs：可能会遇到药物抗性问题，如肿瘤细胞通过上调P-糖蛋白（P-gp）等机制来排除药物。
PDCs：由于肽的多样性和灵活性，PDCs可能在克服药物抗性方面具有优势，但这也取决于具体的肽和药物载荷的设计。
8. 临床应用和开发：
ADCs：已有多种ADCs获得批准用于临床治疗，如治疗乳腺癌、淋巴瘤等，具有丰富的临床数据和经验。
PDCs：尽管PDCs在临床应用中还相对较新，但它们在某些类型的癌症治疗中显示出潜力，如多发性骨髓瘤和胰腺癌。
尽管PDCs具有许多优点，但在临床使用中仍存在循环不稳定和快速肾脏清除等问题。随着研究的深入，预计未来将有更多的PDCs进入临床应用，为癌症治疗提供更多选择。
▲图3 ADC和PDC的可能创新方向
为了进一步提高靶向药物的疗效和安全性，研究人员正在探索多种创新策略。例如，开发双特异性抗体或肽，这些分子能够同时结合癌细胞表面的两个不同位点或受体，从而提高药物的内化效率和减少对正常细胞的毒性。
此外，研究人员还在探索抗体的人源化和位点特异性偶联技术，以减少抗体的免疫原性并提高药物的稳定性和疗效。组合疗法也是克服药物抗性的重要策略之一，通过将不同机制的药物组合在一起，可以减少癌细胞对单一药物的抗性。
在连接子的设计方面，研究人员正在开发多功能连接子，这些连接子不仅能够控制药物的释放，还可以包含报告基团（如荧光团或放射性同位素）以便于药物追踪，或包含能够触发特定生物反应的基团。
纳米药物递送系统在肿瘤治疗中的重要性日益增加，它们不仅可以提高药物的稳定性和靶向性，还可以改善药物的药代动力学和药效学特性。将PDCs与纳米药物递送系统结合，可以保护PDCs中的肽和药物，减少其在血液循环中的降解，从而提高其生物稳定性。
最后，人工智能（AI）在新型ADCs和PDCs的开发中也发挥着重要作用。AI算法可以帮助设计新的载荷、连接子和靶向配体，通过预测它们的选择性和生物活性来优化药物设计。AI还可以模拟药物分子在生理条件下的行为，预测它们的稳定性和聚集倾向。
总之，尽管ADCs和PDCs在临床应用中仍面临许多挑战，但随着分子生物学、药学等相关学科的快速发展，研究人员已经提出了许多有吸引力的解决方案。未来，结构更精细、疗效更好的靶向偶联药物将有望在临床上得到更广泛的应用，为癌症患者提供更多有效的治疗选择。
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