在对抗癌症的过程中，抑制性的肿瘤微环境会导致消耗T细胞的线粒体活性，从而导致T细胞耗竭。这一现象也阻碍了过继细胞疗法（也就是将健康的靶向肿瘤的T细胞输入到癌症患者体内的细胞疗法）。因此，我们需要一种提高线粒体活性以及给T细胞“充电”的新方法，以提高基于T细胞的细胞免疫疗法的效果和持久性。
2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫疗法研究所、美国国立卫生研究院、哈佛大学医学院等机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T-cell metabolic fitness and antitumor efficacy 的研究论文【1】。
该研究开发了一种通过细胞间纳米管（Intercellular nanotube）向T细胞移植来自骨髓基质细胞（BMSC）的额外线粒体来给T细胞“充电”的方法，在临床前癌症模型中，这些“超充”的T细胞表现出了更高的抗肿瘤活性，减少了耗竭的迹象，表明了该技术可以帮助改善现有的癌症免疫疗法，也为下一代细胞疗法开辟了新途径。
论文共同通讯作者、哈佛大学医学院的 Shiladitya Sengupta 教授表示，这些经过“增压”的T细胞通过穿透肿瘤并克服肿瘤内的免疫抑制状态，克服了免疫疗法的一个根本性障碍。线粒体为这些T细胞提供了燃料，这就像我们把T细胞带到了加油站给它们加满了油。这项线粒体遗传的研究也向我们展示了“细胞器疗法”的曙光。
之前增强T细胞的线粒体功能的努力集中于靶向特定基因或通路，但当线粒体已经受损或功能障碍时，这些方法就无法发挥作用。而这项最新研究则是将完整的、健康的线粒体细胞器直接移植到细胞中。这一过程与器官移植（例如心脏、肝脏或肾脏移植）类似，只是这种细胞器移植是在显微镜下进行的。
早在2021年11月，该团队在 Nature Nanotechnology 期刊发表论文【2】，发现了肿瘤细胞和免疫细胞（T细胞）之间存在纳米管样结构，并进一步证明了肿瘤细胞能够通过这些纳米管“窃取”T细胞的线粒体，在增强自身的同时，还削弱了免疫细胞的活性，从而智胜免疫系统，实现免疫逃逸。
基于上述发现，研究团队进一步探索了骨髓基质细胞（BMSC）与杀伤性T细胞之间的相互作用。他们采用多种电子显微镜和荧光显微镜技术，观察到BMSC向激活的T细胞伸出纳米管，并从中传递完整的线粒体。这些接收了额外线粒体的T细胞（mito+ T细胞）能够更好地恢复活力，表现出代谢增强的迹象。
▲BMSC通过细胞间纳米管向CD8+ T细胞转移线粒体
研究团队进一步探索了“超充”T细胞是如何影响免疫功能的。结果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，与没有额外线粒体输入的T细胞相比，mito+ T细胞显示出显著更好的抗肿瘤反应和延长的生存期。
进一步的实验表明，mito+ T细胞可以很容易地穿透肿瘤，迅速增殖并将其额外的线粒体传递给子代细胞，并且这些线粒体能够在子代细胞中持续很长时间。此外，研究团队还发现mito+ T细胞可以在肿瘤微环境中存活并抵抗T细胞耗竭。
该研究还发现，在多种癌症模型中，这种“超充”人体T细胞可以帮助免疫系统对抗肿瘤。值得注意的是，该研究证明，在接受来自人类供体的原代骨髓基质细胞（BMSC）的线粒体进行“超充”后，肿瘤浸润淋巴细胞和CAR-细胞（它们通常在肿瘤微环境中产生受损的线粒体）表现出增强的肿瘤杀伤效果。因此，未来可能包括使用与患者匹配的BMSC来“超充”T细胞以进行更有效的细胞治疗。
总的来说，该研究开发了一种创新平台，可以向T细胞移植外源线粒体，从而克服基于T细胞的免疫疗法中面临的T细胞耗竭的障碍。骨髓基质细胞（BMSC）与T细胞之间会建立纳米管状连接，进而利用这种连接向后者转移线粒体。最佳的线粒体转移需要供体和受体细胞上都表达Talin2蛋白（一种细胞骨架蛋白）。移植了外源线粒体的CD8+ T细胞显示出增强的线粒体呼吸和代谢能力。将这些经过“超充”的CD8+ T细胞转移到肿瘤小鼠体内时，它们会更迅速地增殖，更有效地浸润到肿瘤中，并表现出更少的耗竭迹象。因此，这种线粒体增强的CD8+ T细胞产生了更好的抗肿瘤反应并延长了生存时间。
这些发现确立了细胞间线粒体转移作为细胞器医学的原型，为下一代细胞疗法开辟了新途径。
论文链接：
1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5
2. https://www.nature.com/articles/s41565-021-01000-4
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来源 | 生物世界
审核 | 彭鱼雁
排版 | 李尖尖
