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重磅消息，清华团队对多种新冠毒株有突破发现，病毒适应性突变增强病毒感染性和免疫原性

文摘 2024-11-18 12:00 山西

自新冠疫情爆发以来，病毒的不断变异对疫苗的防护效力带来了重大挑战。

2021年年末，奥密克戎毒株因其众多的遗传变异而展现出更高的传染性和逃避免疫的能力，迅速蔓延至世界各地，引发病例数急剧上升，给公共卫生安全带来了严峻挑战。

在自然选择的过程中，奥密克戎积累了众多有益的变异，对这些变异的深入分析有助于理解其迅速传播的内在原因，并为疫苗的改进和研发提供重要的参考信息。

11月12日，清华大学基础医学院的程功教授及其研究团队联合其他研究者在《柳叶刀》杂志的子刊《电子生物医学》上发表了一篇名为“刺突蛋白胞质尾部的替换增强了SARS-CoV-2的感染力和免疫原性”的研究文章。

这项研究聚焦于新冠病毒奥密克戎变异株的刺突蛋白（S蛋白）中的常见突变位点，揭示了S蛋白胞质尾部第1263位的脯氨酸（P）向亮氨酸（L）的转变能够促进S蛋白的更高效包装，进而增强病毒的感染能力。

研究还发现，这一氨基酸的改变显著增强了基于mRNA的新冠病毒样颗粒（VLP）疫苗的免疫反应和保护效力。这些发现不仅阐明了新冠病毒传播力增强的潜在机制，而且为冠状病毒疫苗的改进提供了关键的科学支持。

这项研究通过生物信息学手段对奥密克戎变异株的刺突蛋白（Spike）氨基酸序列进行了深入分析，精准识别了频繁出现的变异位点。利用假病毒系统进行筛选，研究人员发现P1263L这一特定突变显著增强了病毒对宿主细胞的侵袭力。

为了进一步探究P1263L突变在实际病毒感染中的作用，研究团队运用新冠病毒的反式互补系统进行了深入研究。

研究发现，在多种细胞类型和类器官模型中，P1263L突变均能显著提高病毒的感染力，从而证实了这一突变在病毒传播中的促进作用。

P1263L突变位于刺突蛋白胞质尾部的FERM结合位点，这是ERM（Ezrin/Radixin/Moesin）蛋白与刺突蛋白相互作用的关键区域。

进一步的机制研究揭示，P1263L突变通过干扰刺突蛋白与ERM蛋白的结合，增加了病毒表面刺突蛋白的数量。

利用这一发现，研究人员将P1263L突变引入新冠病毒样颗粒（VLP）mRNA疫苗中，以期增加VLP表面的抗原量。

实验结果表明，含有P1263L突变的疫苗在免疫小鼠后，显著增加了小鼠淋巴结中生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞的比例，并诱导产生了更高水平的中和抗体。

此外，在小鼠的病毒攻击实验中，接种了含有P1263L突变疫苗的小鼠显示出肺部病毒载量的显著降低和肺组织病变的明显改善，这表明P1263L突变能够提升新冠VLP mRNA疫苗的免疫原性和保护效果。

更进一步的研究还发现，将P1263L突变应用于其他β-冠状病毒（例如SARS-CoV、MERS-CoV）的VLP mRNA疫苗中，也能实现类似的优化效果，这显示了该策略在冠状病毒疫苗开发中的广泛适用性。

P1236L变异提高了新冠病毒VLP的刺突蛋白表达水平和疫苗的免疫反应。

本研究的通讯作者包括清华大学基础医学院的程功教授、深圳湾实验室的张櫶文副研究员、南方科技大学的李亮副研究员、清华大学的喻国灿副教授以及长春兽医研究所的田明尧研究员。

论文的共同第一作者为清华大学基础医学院即将毕业的博士生李雨晗、张櫶文、深圳湾实验室的太万博研究员、长春兽医研究所的庄忻雨博士以及清华大学基础医学院的施绘程博士后。

清华大学是该研究的主要完成机构。这项研究得到了多个资助来源的支持，包括科技部的国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市的医学研究专项资金、深圳湾实验室的研究项目基金、深圳市“三名工程”项目、西南联合研究生院的科技项目、新基石科学基金以及腾讯基金的科学探索奖。

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