阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）以德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）命名，是最常见的痴呆（Dementia）类型。它是一种缓慢进展的神经退行性疾病，主要特征包括由β淀粉样蛋白（Aβ）引起的神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFT）和淀粉样蛋白斑块（Amyloid Plaques）的积聚。这些病理变化通常发生在大脑内侧颞叶和新皮质结构区域，对这些部位的影响最为显著。尽管目前阿尔茨海默病尚无治愈方法，但现有的一些治疗手段可以在一定程度上缓解症状。
The physiological structure of the brain and neurons in (a) healthy brain and (b) Alzheimer’s disease (AD) brain.
在大样本群体中，区分家族性病例和散发性病例可能具有挑战性，尤其是在家族史缺失或信息不完整的情况下。晚发型阿尔茨海默病（LOAD）是最主要的阿尔茨海默病类型，占所有病例的90%至99%。相比之下，早发型阿尔茨海默病（EOAD）仅占病例总数的1%至10%。在EOAD中，约60%属于家族性EOAD（FEOAD），而约40%为散发性EOAD（SEOAD）。
阿尔茨海默病（AD）病例可根据发病年龄和是否存在家族史分为以下两类：
早发型阿尔茨海默病（Early-Onset Alzheimer’s Disease, EOAD）
通常在65岁之前发病，发病年龄较早。
多与家族史相关，且可能由特定的遗传突变（如APP、PSEN1、PSEN2基因突变）引起。
占所有AD病例的比例较小，约5%-10%。
晚发型阿尔茨海默病（Late-Onset Alzheimer’s Disease, LOAD）
通常在65岁之后发病，是最常见的类型。
与家族史的关联较低，病因更为复杂，涉及遗传、环境以及生活方式等多种因素的综合作用。
Apolipoprotein E (APOE) ε4基因被认为是晚发型AD的重要风险因素。
AD: Alzheimer’s disease; EOAD: early-onset Alzheimer’s disease; FEOAD: familial early-onset Alzheimer’s disease; FLOAD: familial late-onset Alzheimer’s disease; LOAD: late-onset Alzheimer’s disease; SEOAD: sporadic early-onset Alzheimer’s disease; SLOAD: sporadic late-onset Alzheimer’s disease.
AD 被认为是一种多因素疾病，与多种危险因素相关。年龄增长和遗传是最主要的危险因素。此外，研究表明，AD的其他潜在危险因素还包括女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺疾病、母亲生育年龄异常（过高或过低）、糖尿病、病毒感染以及环境因素（如重金属和微量金属暴露）等。
尽管AD的具体病因仍不明确，人们已提出几种假说来探讨其病理机制。其中，两种主要假说较受关注：1）胆碱能假说：认为胆碱能功能的受损是AD的关键危险因素。2）β淀粉样蛋白假说：认为β淀粉样蛋白的产生及其加工过程的异常是引发AD的主要原因。然而，目前尚无单一理论能够全面解释AD的发病机制，表明其可能是由多因素共同作用的结果。
The risk factors for Alzheimer’s disease.
胆碱能假说起源于20世纪70年代，当时研究发现AD患者的新皮质和突触前区域中胆碱能功能受损，这与胆碱乙酰转移酶（Choline Acetyltransferase, ChAT）的缺陷相关。ChAT 是一种催化乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）合成的关键酶，而ACh在认知功能（如记忆、注意力和学习）中具有重要作用。
在大脑中，ACh由胆碱和乙酰辅酶A通过ChAT合成，随后通过囊泡乙酰胆碱转运体（Vesicular Acetylcholine Transporter, VAChT）储存于突触小泡中。研究表明，AD中胆碱能神经元发生退化，导致认知功能障碍和记忆力减退。进一步研究揭示，β-淀粉样蛋白（Aβ）可能通过减少胆碱摄取和ACh释放，干扰胆碱能神经传递。
胆碱能突触损失与淀粉样原纤维形成有关，Aβ寡聚物的神经毒性及其与乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase, AChE）的相互作用可能加剧这一过程。此外，突触前胆碱能末端中的烟碱型和毒蕈碱型（M2型）ACh受体减少，以及谷氨酸等兴奋性氨基酸（EAA）神经传递缺陷，也可能推动AD的进展。例如，在AD患者的大脑中，某些皮质区域的谷氨酸和D-天冬氨酸浓度显著下降。
胆碱能假说的支持还来源于药理学证据。例如，使用胆碱能受体拮抗剂（如东莨菪碱）会诱发健忘症，而通过化合物激活乙酰胆碱的合成能够逆转这一效应。
The pathway for the synthesis and transportation of acetylcholine between presynaptic and postsynaptic nerve terminals.
淀粉样蛋白假说认为，AD的核心病理机制与中枢神经系统中β-折叠的淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积密切相关。这一假说最初基于观察发现：Aβ在大脑中的积累与痴呆的发生高度相关。然而，研究也表明，正常健康的大脑在老化过程中可能出现淀粉样斑块（AP）的沉积，这引发了AP积聚是否直接导致AD的问题。
尽管针对非遗传性AD（Non-inherited form of AD, NIAD）提出了其他替代假说，但淀粉样蛋白假说仍然是解释遗传性AD（Inherited form of AD, IAD）最广泛接受的理论。该假说认为，在年龄增长或病理状况下，β-分泌酶和γ-分泌酶对前体蛋白（APP）的异常剪切会减少Aβ的降解，导致Aβ肽（尤其是Aβ40和Aβ42）的积累。更高的Aβ42/Aβ40比例促进Aβ淀粉样原纤维的形成，这些原纤维具有神经毒性，进一步引发以下病理变化：
神经毒性作用：Aβ积累损伤神经元，影响其正常功能。
Tau蛋白病理：Aβ诱导Tau蛋白异常磷酸化，形成神经原纤维缠结（NFT）。
神经元死亡：上述毒性作用导致神经元细胞死亡和广泛的神经退行性病变。
此外，AD的遗传风险因素与APP、PSEN1和PSEN2等基因的突变密切相关。这些基因的异常会显著影响Aβ的代谢平衡，进一步加速Aβ的积累，导致AD病程的快速进展。
解析 | Aβ代谢与清除机制：阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）背后的关键环节
基因及遗传因素将在后面推文进行专门探讨。
AD起病缓慢、隐匿，难以明确发病时间，患者及家人常不察觉。AD的主要表现为认知功能下降、精神症状与行为障碍、以及日常生活能力逐渐衰退。根据病情发展，分为以下四个阶段：
临床前阶段（Pre-clinical or Pre-symptomatic stage）：此阶段可持续数年或更长时间，特点是轻度记忆丧失和皮质及海马区的早期病理改变，但日常活动无明显功能障碍，患者没有临床症状或AD的典型表现。
AD早期阶段（Early Stage）/轻度痴呆期（Mild AD）：患者开始出现症状，如记忆力下降、注意力不集中、时间和地点迷失、情绪波动等，可能伴随抑郁症发展，日常生活逐渐出现困难。
AD中期阶段（Middle Stage）/中度痴呆期（Moderate AD）：疾病扩展至大脑皮层，导致记忆力进一步衰退，患者可能无法识别亲友，出现冲动控制障碍，以及阅读、写作和语言能力障碍。
AD晚期阶段（Late Stage）/重度痴呆期（Severe AD）：疾病广泛影响整个皮层区域，神经炎斑块和神经原纤维缠结严重积累，导致严重的认知和功能障碍，患者完全无法识别家人，可能因吞咽和排尿困难卧床，最终因并发症（如感染）导致死亡。
【References】
Breijyeh Z, Karaman R. Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment. Molecules. 2020 Dec 8;25(24):5789.
Nardini E, et al. Alzheimer's disease: a tale of two diseases? Neural Regen Res. 2021 Oct;16(10):1958-1964.
