在我们的身体中，有一套强大的免疫系统，时刻监测并保护我们免受病毒、细菌等外界病原体的侵害。而在这个复杂的免疫防线中，cGAS-STING信号通路扮演了至关重要的角色，堪称细胞内的“免疫卫士”。
1. 什么是cGAS-STING信号通路？
cGAS-STING信号通路是细胞先天性免疫系统中识别病原DNA并启动抗病毒和抗微生物防御的关键通路。其主要作用是通过识别细胞内的病原DNA，触发I型干扰素和促炎性细胞因子的产生，从而启动免疫反应。除了感知病原DNA外，cGAS也能被内源性DNA激活，例如由于基因毒性压力或线粒体释放的DNA。这使得cGAS-STING信号通路不仅在免疫反应中重要，还与自身免疫、无菌性炎症反应和细胞衰老相关。
2. cGAS-STING通路的工作机制
第一步：cGAS识别DNA
第二步：cGAS生成cGAMP
第三步：STING激活信号传导
3. cGAS-STING的“多重”角色
除了作为病原DNA的侦察兵，cGAS-STING通路在多种生物过程中也发挥着重要作用：
自噬和细胞死亡：STING的激活还能够诱导自噬，帮助细胞清除受损的细胞器。此外，STING也参与了溶酶体介导的细胞死亡，特别是在慢性炎症环境中。
DNA修复：cGAS除了作为DNA传感器外，还参与了细胞的DNA修复过程，帮助维护基因组的稳定性。
细胞衰老：细胞衰老时，cGAS-STING通路会因细胞染色质外渗而被激活，进而导致慢性炎症，促进衰老细胞的清除。
肿瘤免疫：该通路还与肿瘤的免疫反应密切相关，研究发现，通过激活cGAS-STING通路，能够增强机体对肿瘤的免疫监视，有望用于抗肿瘤免疫治疗。
液-液相分离：研究表明，cGAS可以通过液-液相分离形成生物分子凝聚体，从而增强其催化活性，帮助其精准调控DNA识别和信号传导。
4. 生物医学意义
cGAS-STING通路不仅在抗病毒和抗细菌感染中至关重要，还与多种疾病相关：
自身免疫疾病：在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中，内源性DNA异常激活cGAS-STING通路，导致慢性炎症和免疫系统的错误攻击。
癌症：该通路在癌症免疫中具有双重作用，一方面可以通过增强抗肿瘤免疫反应起到有益作用，另一方面其异常激活可促进慢性炎症反应而支持肿瘤的进展。
抗衰老：cGAS-STING通路与细胞衰老密切相关，衰老细胞中的染色质外渗可能通过激活该通路引发炎症反应，促进衰老的传播。
cGAS-STING信号通路在癌症中的作用具有双重性：既能促进抗肿瘤免疫反应，又可能通过慢性炎症促进肿瘤的发生和进展。以下是cGAS-STING通路与癌症关系的详细分析：
1. 促进抗肿瘤免疫
cGAS-STING通路在癌症免疫中的积极作用表现在其能够识别肿瘤细胞内的异常DNA，激活免疫反应，促进机体对抗肿瘤的免疫监视：
DNA损伤和肿瘤抗原释放：肿瘤细胞通常存在DNA不稳定性，会释放DNA碎片到细胞质中，激活cGAS，生成cGAMP。cGAMP激活STING通路，启动I型干扰素和促炎细胞因子的产生，增强肿瘤免疫环境中的T细胞活性，促进肿瘤细胞的识别和清除。
免疫治疗中的应用：cGAS-STING信号通路通过促进抗原呈递细胞（如树突状细胞）的活性，能够增强T细胞对肿瘤的反应。因此，激活cGAS-STING通路的小分子激动剂被认为有潜力用于免疫疗法中，特别是在免疫“冷肿瘤”（对免疫治疗反应较差的肿瘤）中，该通路激动剂可以增强肿瘤的免疫原性，改善免疫治疗效果。
2. 慢性炎症与肿瘤促进
尽管cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中具有重要作用，但其过度激活或长期激活可能导致慢性炎症，反而为肿瘤的发生和进展创造有利环境：
慢性炎症的促进：cGAS-STING通路的持续激活会导致I型干扰素和促炎性因子的过量产生，促使炎症微环境的形成。慢性炎症是许多癌症的重要促成因素，它可以促进癌细胞的增殖、血管生成和转移。
DNA损伤与肿瘤发生：cGAS可以通过感知细胞内的DNA损伤来激活STING通路，但这种持续性反应也可能进一步增加基因组的不稳定性。慢性炎症不仅会诱导DNA损伤，还可能抑制细胞的DNA修复能力，最终增加肿瘤发生的风险。
3. cGAS-STING通路抑制剂在癌症治疗中的潜力
针对某些癌症，尤其是与慢性炎症相关的癌症，cGAS-STING通路的过度激活可能成为肿瘤进展的重要因素。因此，开发cGAS-STING抑制剂用于降低肿瘤微环境中的炎症反应，可能成为一种治疗策略。与此同时，特定情况下抑制cGAS-STING通路还可以帮助减少放射或化疗过程中因DNA损伤导致的副作用。
【总结】
cGAS-STING通路在癌症中既能通过激活免疫系统来抵抗肿瘤，也可能通过诱导慢性炎症促进肿瘤的发展。针对这一通路的双重作用，未来的研究与药物开发将关注如何在不同的癌症类型和阶段中调节该通路，以实现最佳的治疗效果。
cGAS: Cyclic GMP-AMP Synthase
cGAMP: Cyclic GMP-AMP
IKK: Inhibitor of nuclear factor-κB kinase complex
【信息来源】
