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孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
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通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.29-9.4共发表138篇相关主题论文，其中共13篇医学1区，36篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：阐明抗体介导的免疫与自身免疫性疾病之间的因果关系：来自双向孟德尔随机化、基因表达分析和药物敏感性分析的见解
研究目的：本研究旨在使用孟德尔随机化 （MR） 阐明抗体与自身免疫性疾病之间的因果关系。研究方法：6 种抗体的数据来自全基因组关联研究 （GWAS）。自身免疫性疾病数据来自 FinnGen 联盟和 IEU OpenGWAS 项目。逆方差加权 （IVW） 分析是主要方法，辅以异质性和敏感性分析。我们还检查了显著 SNP 附近的基因表达并进行了药物敏感性分析。研究结果： 抗体和自身免疫性疾病表现出多种相互作用。多瘤病毒感染后产生的抗体往往会增加患多种自身免疫性疾病的风险，而人疱疹病毒 6 型感染后产生的抗体通常会降低风险。幽门螺杆菌感染的影响各不相同，不同的抗体以不同的方式影响自身免疫性疾病。总体而言，抗体显着影响患自身免疫性疾病的风险，而自身免疫性疾病对抗体水平的影响较小。基因表达和药物敏感性分析确定多个基因和药物是强直性脊柱炎 （AS） 的潜在治疗选择，其中 AIF1 基因特别有前景。结论：双向 MR 分析证实了各种抗体与自身免疫性疾病之间的复杂因果关系，揭示了感染后抗体相互作用的复杂模式。几种药物和基因，尤其是 AIF1，显示出作为 AS 治疗候选药物的潜力，为研究提供了新的途径。有必要进一步探索潜在机制。
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文章题目：神经质与虚弱之间的因果关系：一项双向孟德尔随机化研究研究目的：观察性研究表明，神经质与虚弱有关，但它们之间的因果关系仍不清楚。研究方法：进行了一项双样本孟德尔随机化 （MR） 研究，以探索神经质 （n = 380,506 用于主要分析，n = 79,004 用于验证） 和虚弱 （n = 175,226） 之间的双向因果关系使用公开可用的全基因组关联研究数据。使用逆方差加权 （IVW） 、加权中位数和 MR-Egger 获得因果估计。研究结果通过广泛的敏感性分析进行了验证，并使用另一个数据集进行了验证。进行多变量 MR （MVMR） 分析以估计直接因果效应并调整潜在混杂因素。然后进行两步 MR 技术以探索神经质对虚弱的因果影响的中介。研究结果： 传预测较高的神经质评分与较高的衰弱指数显著相关 （IVW beta：0.53,95%CI：0.48 至 0.59，P = 9.3E-83），遗传确定的较高衰弱指数与较高的神经质评分显著相关 （IVW beta：0.28,95%CI：0.21 至 0.35，P = 1.3E-16）。这些结果在敏感性分析中保持稳健，并且可以使用另一个数据集进行重现。MVMR 分析表明，在调整了潜在的混杂因素后，因果关系仍然显著。中介分析显示，抑郁、受教育年限和吸烟是神经质对虚弱的因果影响的显著中介。结论：神经质和虚弱之间存在双向因果关系。我们的研究结果表明，早期干预和行为改变可能有助于降低神经质水平并防止虚弱的发展。文章题目：欧洲人群全身性疾病与圆锥角膜之间的因果关系研究目的：确定普遍的全身性疾病与圆锥角膜 （KC） 之间存在因果关系。
研究方法：孟德尔随机化 （MR） 分析。经过详尽的筛选过程，与各种全身性疾病相关的遗传变异被确定为全基因组显著性水平的工具变量。随后，进行 MR 分析以阐明它们与 KC 的潜在因果关系 （N = 26,742）。包含的全身性疾病包括糖尿病、花粉症/过敏性鼻炎/湿疹、阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能障碍、主动脉瘤、重度抑郁症、炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）和二尖瓣脱垂。我们的研究遵循使用 MR 指南加强流行病学观察性研究报告的原则.研究结果 :使用逆方差加权作为主要的 MR 分析方法，我们的研究结果显示花粉症/过敏性鼻炎/湿疹（比值比，10.144;95% CI，2.441-42.149;P = .001） 和溃疡性结肠炎 （比值比，1.147;95% CI，1.054-1.248;P = .002） 与接受审查的最大人群中 KC 风险增加相关。相反，长期高血糖状态在延缓 KC 的发病机制方面没有表现出潜在的保护作用，并且两者之间没有观察到相关性 （比值比，0.320;95% CI，0.029-3.549;P = .353）。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停、甲状腺功能、主动脉瘤、重度抑郁症、克罗恩病和二尖瓣脱垂与 KC 没有因果关系 （所有比较的 P > .05）结论：这项研究表明，与花粉症/过敏性鼻炎/湿疹和溃疡性结肠炎相关的 KC 风险增加，糖尿病不提供保护作用。这些发现可能有助于为临床干预提供一些见解。![]()
文章题目:免疫细胞介导的关键基因与代谢功能障碍相关脂肪肝疾病风险之间的因果关系：孟德尔随机化和中介分析研究目的: 代谢功能障碍相关脂肪肝 （MAFLD） 的无创诊断仍然具有挑战性。我们旨在确定作为 MAFLD 非侵入性生物标志物的新关键基因，阐明生物标志物与 MAFLD 之间的因果关系，并确定免疫细胞作为潜在介质的作用。 研究方法: 利用经活检证实的 MAFLD 患者已发表的转录组数据，我们对微阵列数据、最小绝对收缩和选择操作 （LASSO） 回归和受试者工作特征 （ROC） 曲线分析应用线性模型来识别和验证 MAFLD 的生物标志物。使用表达数量性状位点数据库和 778 614 名欧洲人的队列，我们使用孟德尔随机化来分析关键生物标志物与 MAFLD 之间的因果关系。此外，还进行了中介分析以检查 731 种免疫表型在这些关系中的参与。研究结果：我们鉴定了 31 个差异表达基因，LASSO 回归显示 IGFBP2 、 PEG10 和 P4HA1 三个枢纽基因，受试者工作特征下面积 （AUROC） 曲线下面积分别为 0.807 、 0.772 和 0.791，用于识别 MAFLD。这三个基因的模型在开发和验证数据集中的 AUROC 分别为 0.959 和 0.800。该模型还使用来自 MAFLD 患者和对照受试者的基于血清的酶联免疫吸附测定数据进行了验证 （AUROC：0.819,95% 置信区间：0.736-0.902）。通过逆方差加权分析，PEG10 与 MAFLD 风险增加相关 （比值比 = 1.106，p = 0.032），其中约 30% 的风险是由 CD11c + CD62L- 单核细胞的百分比介导的。结论：MAFLD panel 具有良好的诊断准确性，PEG10 和 MAFLD 之间的因果关系由 CD11c + CD62L- 单核细胞的百分比介导。![]()
文章题目：双样本孟德尔随机分析揭示了血脂与静脉血栓栓塞症之间的因果关系研究目的：静脉血栓栓塞症（VTE）是一种复杂的疾病，可分为两种亚型：深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。先前的观察性研究已显示血脂与VTE之间存在关联，但因果关系尚不清楚。研究方法：因此，通过使用241个血脂相关性状作为暴露量，并使用FinnGen联盟关于VTE、DVT和PE的数据作为结局，我们进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，以研究血脂与VTE、DVT和PE之间的因果关系。研究结果: MR结果表明，脂肪酸不饱和度性状（脂质中双烯丙基键与双键的比值，以及脂质中双烯丙基键与总脂肪酸的比值）与VTE相关（比值比[OR]=1.21，95%置信区间[CI]：1.15-1.27; OR=1.21，95%CI：1.13-1.30），DVT（OR=1.24，95%CI：1.16-1.33; OR= 1.26，95%CI：1.16-1.36）和PE（OR=1.18，95%CI：1.08-1.29; OR=1.18，95%CI：1.09-1.27）。磷脂酰胆碱（PC）对VTE和PE具有潜在的因果作用。PC酰基-烷基C40：4（PC ae C40：4）与VTE呈负相关（OR=0.79，95%CI：0.73-0.86），而PC二酰基C42：6（PC aa C42：6）和PC酰基-烷基C36：4（PC ae C36：4）与PE呈正相关（OR=1.44，95%CI：1.20-1.72; OR=1.22，95%CI：1.10-1.35）。结论：专此外，我们发现中等浓度的LDL对VTE有保护作用。我们的研究表明，较高的FA不饱和度可能会增加VTE、DVT和PE的风险。不同类型的PC对VTE和PE有促进或抑制作用，有助于更好地了解VTE的危险因素。![]()
文章题目：抑郁症介导的肠道微生物群组成对肠易激综合征的影响：一项孟德尔研究研究目的：本研究使用双样本孟德尔随机化 （MR） 分析来描述肠道菌群对肠易激综合征 （IBS） 发生的因果影响，同时评估该框架内抑郁症的潜在中介功能。研究方法: 几种双样本 MR 方法用于评估肠道菌群对 IBS 和抑郁症发作的因果影响。在此之后，表现出显着因果关联的肠道微生物群和抑郁症作为暴露变量整合到多变量孟德尔随机化 （MVMR） 框架中，以构建一个包含肠道微生物群、抑郁症和 IBS 的模型。通过检查肠道微生物群→抑郁症→ IBS 的间接途径来评估中介效应。研究结果：双样本 MR 分析揭示了肠道菌群内特定细菌群之间存在统计学意义的因果关系 （P < 0.05），特别是 p_Actinobacteria （OR = 0.829225）、c_Clostridia （OR = 0.798897）、s_Desulfovibrio_piger （OR = 1.163912）、g_Streptococcus （OR = 1.132735）、c_Actinobacteria （OR = 0.829224） 和 IBS 的发作。在 MVMR 分析中，抑郁与 IBS 之间的关系在模型 3 、 模型 7 、模型 8 和模型 13 中均显著 （P < 0.05）。中介效应评估显示，c_Clostridia 和 o_Clostridiales 通过抑郁间接影响 IBS，掩蔽效应比分别为 168.46 % 和 168.44 %。研究结论：这些发现强调了肠道微生物群的组成与 IBS 的启动之间的弹性因果关系。此外，抑郁症是特定肠道细菌群的介质，从而促进 IBS 的发展。这些观察结果表明，针对心理健康的干预措施可能会减轻因肠道微生物群的不良配置而导致的 IBS 发作风险。![]()
文章题目：COVID-19 与神经系统疾病之间的关联：来自大规模孟德尔随机化分析和单细胞 RNA 测序分析的证据研究目的：观察性研究表明，SARS-CoV-2 感染会增加神经系统疾病的风险，但尚不清楚这种关联是否是因果关系。本研究旨在评估 SARS-CoV-2 感染与神经系统疾病之间的因果关系，并在细胞水平上分析 SARS-CoV-2 进入的潜在途径。研究方法：我们使用 CAUSE 方法进行孟德尔随机化 （MR） 分析，以探讨 SARS-CoV-2 感染与神经系统疾病的因果关系。然后，我们进行了单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 分析，通过测量特定细胞亚型 中的 SARS-CoV-2 受体表达来获得潜在神经侵袭途径的证据。进一步进行快速基因集富集分析 （fGSEA） 以评估相关疾病的发病机制。研究结果：结果表明，COVID-19 与躁狂 （delta_elpd，- 0.1300，Z 评分：- 2.4;P = 0.0082） 和癫痫 （delta_elpd：- 2.20，Z 评分：- 1.80;P = 0.038）。然而，未观察到 COVID-19 对其他性状的显着影响。此外，通过癫痫的 scRNA-seq 转录组学数据鉴定出 23 种细胞亚型，发现 SARS-CoV-2 受体 TTYH2 在少突胶质细胞和星形胶质细胞亚型中特异性表达。此外，fGSEA 分析显示，具有受体特异性表达的细胞亚型与组蛋白 H3 （H3K27ME3） 上赖氨酸 27 的甲基化、神经元系统、衰老的大脑、神经发生和神经元投射有关。结论：总之，这项研究显示了 SARS-CoV-2 感染与癫痫和躁狂等神经系统疾病之间的因果关系，并得到了 MR 和 scRNA-seq 分析的支持。在 COVID-19 和神经系统疾病的进一步研究和公共卫生措施中应考虑这些结果。![]()
文章题目：白细胞介素 12 p40 亚基与原发性干燥综合征风险之间的关联：一项孟德尔随机化研究研究内容：白细胞介素 12 （IL-12） 信号传导被提出用于原发性干燥症的免疫发病机制。目前尚不清楚针对该通路的疗法的疗效。在此，我们使用孟德尔随机化研究了参与 IL-12 和 IL-23 信号通路的循环蛋白在原发性干燥病上的关联。研究方法：我们从 IL12A 、 IL12B 、 IL12Rβ1 、 IL12Rβ2 和 IL23R 的蛋白数量性状位点中选择 SNP，以检查其水平改变与原发性干燥病风险之间的关联。蛋白质的遗传关联数据取自样本量为 3,301-54 306 例的研究，以及 3,232 例原发性干燥症病例和 17 481 例对照病例。Wald 比率或逆方差加权方法估计因果效应。我们应用共定位和多效性稳健方法作为混杂的敏感性分析。研究结果： 遗传预测的 IL-12p40 （由 IL12B 编码） 与原发性干燥病之间存在负相关。在两个独立的暴露数据集中，比值比 （OR） 0.79 （95% 置信区间 [CI] 0.68-0.93;P 值 = 0.004）和 OR 0.86 （95% CI 0.78-0.95;P 值 = 0.003） 遗传预测的 IL-12p40 中每标准差减少。在 MR 分析后，IL-12Rβ2 和 IL-23R 均未达到共定位评估的阈值 P 值 （P 值< 0.01）。IL12A 基因的变异均未达到弱仪器偏倚的先决条件阈值。研究结论：这项研究提供了遗传证据，表明 IL-12p40 在原发性干燥综合征的发病机制中起因果作用。我们的数据表明，降低 IL-12p40 的水平可能是有害的。我们不建议选择该药物靶点作为治疗选择。![]()
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文章题目：探索肥胖与智力之间的复杂联系：来自系统评价、更新的荟萃分析和孟德尔随机化的证据研究内容：肥胖是一个主要的公共卫生问题，与各种合并症的风险较高有关。一些研究探讨了肥胖对认知功能的影响，以及相反，智力较低的智力如何增加以后肥胖的风险。研究方法：本研究的目的是分析体重指数 （BMI） 和智商 （IQ） 之间的复杂关系，采用全面的方法，包括系统评价、荟萃分析和孟德尔随机化 （MR）。我们从 Medline 和 Embase 中提取数据，以确定自 2009 年 6 月 22 日以来发表的相关研究。MR 分析依赖于遗传数据库，例如全基因组关联研究 （GWAS） 和人体测量特征遗传调查 （GIANT） 来探索潜在的因果关系。系统评价和荟萃分析分别包括 34 项和 17 项研究。研究结果：他们揭示了肥胖与智商降低之间的显著相关性，在学龄儿童中尤其明显（平均差 -5.26;95% CI：-7.44 至 -3.09）。值得注意的是，在 IQ 亚组中，言语智商也与学龄儿童的平均差异 -7.73 （95% CI：-14.70 至 -0.77） 表现出显著关联。相比之下，MR 没有揭示童年期和成年期 BMI 和 IQ 之间的显着因果关系。这项综合分析强调了 BMI 和 IQ 之间的显着相关性，尤其是在学龄儿童中。研究结论：然而，MR 分析意味着可能较弱的因果关系。未来的大规模队列研究应解决潜在的混杂因素，以进一步了解 BMI-IQ 关系。![]()
文章题目：高加索人群胰岛素与 Lp（a） 水平之间的因果关系：一项孟德尔随机化研究研究内容：大量观察性研究表明，循环脂蛋白 （a） [Lp（a）] 可能与 2 型糖尿病 （T2D） 的风险呈负相关。然而，最近的孟德尔随机化 （MR） 研究并不一致支持这种关联。体外研究结果表明，高胰岛素浓度可以通过影响载脂蛋白 （a） [apo（a）] 合成来抑制 Lp（a） 水平。本研究旨在确定遗传预测的胰岛素浓度与 Lp（a） 水平之间的关系，这可能部分解释了低 Lp（a） 水平与 T2D 风险增加之间的关联。研究方法：从欧洲人群全基因组关联研究 （GWAS） 的荟萃分析中确定了与空腹胰岛素水平密切相关的独立遗传变异 （N = 151,013）。欧洲血统人群中 Lp（a） 的汇总水平数据是从英国生物样本库的 GWAS （N = 361,194） 获得的。采用逆方差加权 （IVW） 方法执行双样本汇总水平 MR。采用稳健的敏感性分析方法，如 MR\u2012Egger、加权中位数 （WME） 方法、MR 多效性残差和异常值 （MR-PRESSO）、留一法分析和 MR Steiger。研究结果：遗传预测的空腹胰岛素水平与 Lp（a） 水平呈负相关 （β = - 0.15，SE = 0.05，P = 0.003）。敏感性分析显示，WME （β = - 0.26，SE = 0.07，P = 0.0002），而不是 MR\u2012Egger （β = - 0.22，SE = 0.13，P = 0.11），支持遗传易感性胰岛素水平与 Lp （a） 之间的因果关系。研究结论：我们的 MR 研究提供了强有力的证据，支持遗传预测的胰岛素浓度增加与 Lp（a） 浓度降低之间的关联。这些发现表明，通常伴随 T2D 的高胰岛素血症可以部分解释低 Lp（a） 浓度与 T2D 风险增加之间的反比关系。![]()
文章题目：抑制糖尿病个体的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 和肝脏相关并发症：一项孟德尔随机化和基于人群的队列研究研究内容： 尚未发现减少肝脏相关事件的药物。我们评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 （SGLT2i） 对肝脏相关结局的影响。研究方法： 鉴定了与 SGLT2 抑制相关的单核苷酸多态性，并使用英国生物样本库数据 （n=337,138） 计算遗传风险评分 （GRS）。使用 FinnGen （n=218,792） 数据库和英国生物样本库数据进行双样本孟德尔随机化 （MR）。同时，使用韩国国家健康保险服务 （NHIS） 数据库进行了一项基于人群的全国性研究。比较接受 SGLT2i 治疗的 2 型糖尿病和脂肪性肝病患者 （n=13,208） 和倾向评分匹配的个体接受二肽基肽酶-4 抑制剂治疗 （n=70,342） 的肝脏相关并发症 （即肝功能失代偿、HCC、肝移植和死亡） 的发展。研究结果：在计算 6 个单核苷酸多态性（rs4488457、rs80577326、rs11865835、rs9930811、rs34497199 和 rs35445454）的 GRS 后，基于 GRS 的 MR 显示 SGLT2 抑制（GRS 每增加 1 个标准差，HbA1c 降低 0.1%）与肝硬化发展呈负相关（调整后比值比=0.83,95% CI=0.70-0.98，p =0.03），这在 2 样本 MR 中是一致的（OR=0.73， 95% CI = 0.60-0.90，p = 0.003）。在韩国 NHIS 数据库中，SGLT2i 组发生肝脏相关并发症的风险显著低于二肽基肽酶-4 抑制剂组 （调整后的风险比 = 0.88,95% CI = 0.79-0.97，p = 0.01），并且这种差异仍然显着 （调整后的风险比 = 0.72-0.89，均 p <0.05） 在各种敏感性分析中。研究结论：使用 2 个欧洲队列的 MR 和韩国全国基于人群的队列研究表明，SGLT2 抑制与肝脏相关事件的风险降低相关。![]()
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