近视的特征是巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化(FMT)的不适应增加。巩膜缺氧是导致近视的重要因素，但缺氧是如何诱发近视的尚不清楚。
2024年1月16日，温州医科大学赵斐、周翔天及北京航空航天大学陈伟共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation”的研究论文，该研究发现小鼠和豚鼠的近视与缺氧诱导的关键糖酵解酶表达和巩膜乳酸水平的增加有关。促进巩膜糖酵解或乳酸生成诱导FMT和近视；相反，抑制糖酵解或乳酸生成消除或抑制FMT和近视。
机制上，巩膜糖酵解乳酸水平的升高通过H3K18la促进FMT和近视，并促进Notch1的表达。遗传分析发现，编码糖酵解酶的两个基因ENO2和TPI1显著富集。此外，增加糖摄入量不仅可以诱导豚鼠近视，还可以通过巩膜糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化途径增强对近视诱导的反应。总的来说，该研究表明巩膜糖酵解通过乳酸诱导的组蛋白乳酸化促进FMT，从而有助于近视。
近视是世界范围内最常见的眼部疾病，在许多国家发病率达20%-40%，在东亚和东南亚部分地区青年发病率达80%-90%。高度近视常导致致盲，如近视黄斑变性、视网膜脱离、视网膜撕裂、白内障、青光眼等。然而，其潜在的病因和发病机制有待进一步研究。
近视与眼轴长度(AL)和玻璃体腔深度(VCD)的过度增加有关。它是由视觉刺激引起的局部眼生长调节信号级联的激活引起的，起源于视网膜，通过脉络膜传播到巩膜壳巩膜。由富含胶原蛋白的细胞外基质(ECM)蛋白(主要是I型胶原)和分泌ECM的成纤维细胞组成，它们是维持巩膜组织稳态的主要细胞类型。近视期间发生的两个主要巩膜变化是I型胶原含量的下降和成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化(FMT)的增加。这些变化破坏了巩膜的内稳态，从而导致过度的轴向伸长、ECM重塑、巩膜变薄，进而导致近视的发展。所有这些过程都依赖于从糖酵解开始的能量代谢介导的ATP产生。然而，目前尚不清楚巩膜能量代谢失调是否与近视有关。
机理模式图（图源自Cell Metabolism ）
多种因素与近视时巩膜的变化有关。通过使用不同的模型，先前发现缺氧通过促进小鼠和豚鼠的巩膜FMT而导致近视近视时巩膜中缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)和HIF-2α的含量均增加，HIF-1α或HIF-2α的遗传或药物干预均可抑制ECM重塑和近视。缺氧是最重要的乳酸生成刺激物之一，是在无氧条件下糖酵解重编程的结果。除缺氧外，晶状体性近视的巩膜变化还包括胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1受体的表达增加；胰岛素也有报道称可诱导糖酵解。在纤维化组织和肿瘤中，向糖酵解的代谢转变是FMT的关键介质，而糖酵解的抑制抑制了这种细胞转变。然而，糖酵解诱导FMT的分子机制在很大程度上仍然未知。
该研究表明，在近视期间糖酵解正在进行厌氧糖酵解重编程，导致巩膜乳酸水平升高。巩膜中糖酵解-乳酸通路的增强可诱导FMT和近视，而抑制该通路可消除或抑制FMT和近视。此外，缺氧或胰岛素以糖酵解和乳酸依赖的方式促进FMT。最后，体内和体外数据都强调了乳酸和乳酸诱导的组蛋白乳酸化通过增强Notch1基因表达在FMT和近视中的关键作用。综上所述，该研究揭示了近视中巩膜ECM重塑的机制，并强调了代谢组-表观基因组细胞转分化信号级联在这一过程中的作用。
参考文献
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