前言
地图样萎缩（GA）是AMD的一种晚期形式，会导致进行性且不可逆的视力丧失，随着时间推移通常会影响双眼，但目前GA的治疗选择有限。12月美国强生公司旗下杨森R&D公司的A. Pepio博士团队在《Ophthalmology》杂志上发表了题为“Phase 1 Study of JNJ-81201887 Gene Therapy in Geographic Atrophy Secondary to Age-Related Macular Degeneration”的论文，评估了在继发于晚期干性AMD的GA受试者中，单次玻璃体内注射JNJ-81201887（JNJ-1887）的安全性和耐受性。
这项研究是I期、开放标签、单中心的首次人体临床研究。研究纳入了年龄≥50岁的成年受试者，研究治疗眼（治疗眼）为继发于AMD的GA，治疗眼Snellen最佳矫正视力为20/200或更差（前3例受试者入组后为20/80或更差），GA病变总面积在5~20 mm2之间（2~8个PD），对侧未治疗眼最佳矫正视力≥20/800。17例受试者依次入组低剂量（3.56×1010病毒基因组/眼；n=3）、中剂量（1.07×1011病毒基因组/眼；n=3）和高剂量（3.56×1011病毒基因组/眼；n=11）队列，不使用类固醇预防，评估24个月内的安全性和耐受性。
主要研究终点为安全性和耐受性指标，包括评估24个月内眼部和非眼部治疗相关不良事件（AE）。次要研究终点包括GA病变大小和生长率。
结果发现基线受试者特征与研究的疾病一致，所有入组受试者均表现出中心凹中心受累的GA。JNJ-81201887在所有队列中都表现出良好的耐受性，没有出现剂量限制性AE。没有发生与研究干预相关的严重或全身性AE。总体而言，17名受试者中有5名（29%）经历了5起与研究治疗相关的轻度眼部炎症事件;所有受试者的检查结果均得到解决，5名受试者中有4名在使用局部类固醇或观察后AE得到解决。一例未解决的玻璃体炎事件采取观察管理，发生在一名有无关致命性AE的受试者身上。未报告眼内炎或新发CNV。24个月内所有队列的GA病变生长率相似。对于高剂量队列的治疗眼，GA病变生长率在24个月内持续下降，平均平方根病变生长从0-6个月的0.211 mm下降到18~24个月的0.056 mm。
以上结果表明，通过24个月的随访，研究的所有3个JNJ-1887剂量都显示出可控的安全性，可进一步进行JNJ-1887用于GA治疗的Ⅱ期研究。
基因治疗是GA治疗的新希望
地图样萎缩（GA），也被称为晚期干性AMD，会导致进行性且不可逆的视力丧失，随着时间推移通常会影响双眼。目前GA的治疗选择有限。补体抑制剂pegcetacoplan能结合C3和C3b，在2项三期研究中已证实可减缓GA病变增长，最近已获美国FDA批准用于治疗继发于AMD的GA。补体C5抑制剂avacincaptad pegol在2项随机对照研究中已显示良好的安全性，能显著减缓GA病变增长;最近也获得FDA批准用于治疗继发于AMD的GA。这两种补体抑制剂都需要每月或每两个月持续进行玻璃体内注射，这可能会给患者及其照护者带来负担，部分原因是需要频繁就诊和可能的不良治疗效应。GA需要一种作用更持久的治疗方案来帮助减轻患者的治疗负担。其他方法和靶点正在探索用于GA的治疗，处于不同的临床开发阶段，包括神经保护剂、干细胞疗法和眼部基因疗法。
人类遗传学研究表明，补体通路的失调可能在AMD特别是GA的发病机制中起作用。补体系统有助于机体对抗病原体的先天免疫反应，由血清结合蛋白和膜结合蛋白组成，通过三条独立的途径激活:经典途径、凝集素途径和替代途径。这些途径在C3转化酶处汇聚，导致C5的激活，最终形成膜攻击复合物（MAC），介导视网膜细胞损伤。多项证据表明MAC参与AMD的发生和进展，包括在AMD患者的RPE和脉络膜血管中发现MAC沉积增加。因此，有假设认为阻断MAC的形成（补体通路的终末步骤）可能是延缓GA进展和保护功能性视力的可行治疗靶点。天然存在的膜结合蛋白CD59通过防止MAC在人体细胞表面穿孔和聚合来抑制MAC的形成。对早期和晚期AMD患眼RPE的研究显示，覆盖在玻璃疣上的异常RPE和GA中CD59表达降低。这表明恢复CD59和抑制MAC形成可能是治疗GA的适当靶点。
眼部基因疗法代表一种有前景的进展，可能实现视网膜疾病的一次性治疗。JNJ-81201887 （JNJ-1887）是一种重组腺相关病毒血清2型，在鸡β-肌动蛋白启动子的控制下表达CD59的可溶形式（去除了糖基磷脂酰肌醇膜锚），AAVCAGsCD59，通过单次玻璃体内注射给药（下图1A）。鸡β-肌动蛋白启动子是一种合成启动子，允许所有细胞类型中稳定的转基因表达。基于非人灵长类数据，AAV2CAGsCD59载体在黄斑周围环形区域的神经节细胞层进行转导（未发表数据）。这允许持续产生分泌的可溶性CD59，可扩散到外层视网膜，包括光感受器、RPE和脉络膜毛细血管（被认为是GA的发病部位）。在临床前研究中，玻璃体内注射表达可溶性CD59的AAV 2型在湿性AMD的啮齿动物模型中显示出MAC沉积减少和疗效。这些结果，以及额外的安全性和有效性发现，为在选定剂量水平下对GA和湿性AMD患者进行JNJ-1887的I期试验提供了基础。在此，本研究团队报告了JNJ-1887在GA受试者I期研究中的安全性和耐受性。
图1. （A） JNJ-81201887 （JNJ-1887）腺相关病毒2型（AAV2）载体递送系统；（B）试验设计的关键组成部分的图表。在第0天治疗后，主要研究期间的随访访视安排在第1天和第7天，以及第2、4、8、12、16和26周。26周后，所有受试者自动进入延长随访期，持续18个月，研究访视安排在第9、12、18和24个月。
参考文献
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