毕蒂晶状体视网膜营养不良是一种由CYP4V2基因突变引起的遗传性视网膜疾病，导致工作年龄人群失明，目前尚无有效治疗方法。
2024年4月24日，首都医科大学魏文斌和北京大学杨丽萍，王立坤共同通讯（王锦园博士为本文第一作者）在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为"Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial"的研究论文，该研究报告了毕蒂晶状体视网膜营养不良基因治疗的首次人体临床试验（NCT04722107）的结果，包括12名参与者在180-365天内的随访情况。这是一项开放标签、单臂探索性试验，旨在评估重组腺相关病毒2/8型载体编码人类CYP4V2蛋白（rAAV2/8-hCYP4V2）的安全性和有效性。参与者接受了单次单侧视网膜下注射7.5 × 1010个rAAV2/8-hCYP4V2载体基因。
总体而言，报告了73例治疗相关不良事件，其中大多数（98.6%）为轻度或中度强度，被认为是与手术或糖皮质激素相关的；未观察到与治疗相关的严重不良事件或局部/全身免疫毒性。与基线时相比，77.8%的治疗眼在第180天显示出最佳矫正视力（BCVA）的改善，分析的9只眼中平均增加了9.0 ± 10.8个字母（p = 0.021）。到第365天，80%的治疗眼BCVA增加，评估的5只眼中平均增加了11.0 ± 10.6个字母（p = 0.125）。重要的是，通过多焦电网图、微视野检查和视觉功能问卷-25观察到的患者改善进一步支持了治疗的益处。本试验中发现的良好安全性和视觉改善鼓励继续开发rAAV2/8-hCYP4V2（命名为ZVS101e）。
毕蒂晶状体视网膜营养不良（BCD）是一种遗传性视网膜退行性疾病，其特征是视网膜中存在黄白色晶状体沉积物，并伴随着视网膜色素上皮（RPE）、光感受器和脉络膜的进行性萎缩。患有BCD的患者通常在20到30岁时出现临床症状，包括进行性夜盲、视力下降、视野受限和色觉障碍。根据自然病史研究，BCD患者的最佳矫正视力（BCVA）通常每年平均下降4.5个字母。到了50-60岁，大多数患有BCD的个体会出现严重的视觉和视野障碍，导致法定失明。BCD的全球患病率为1/576,000；然而，在东亚地区，该病更为常见。在中国，视网膜色素变性的患病率为1/3784，BCD占这些病例的15%；因此，BCD在中国的患病率估计约为1/25,000。目前，BCD尚无可用的治疗方法。
BCD是一种特定类型的视网膜色素变性，具有常染色体隐性遗传，由CYP4V2基因突变引起。CYP4V2蛋白在多种体组织中产生，但在RPE中特别丰富。CYP4V2是一种ω-3多不饱和中链脂肪酸羟化酶，其在眼中水解二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。光感受器外段含有大量脂质，可以酯化形成二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和其他脂肪酸。生理上，RPE吞噬正在蜕皮的光感受器外段的部分，并在RPE中代谢盘脂，并将其转移到内段用于新盘的生物合成。这种脂质循环利用过程促进了盘的再生，同时保持了光感受器的功能。CYP4V2突变破坏了脂质代谢和RPE介导的脂质循环，从而影响了光感受器膜盘的再生，导致光感受器损伤和最终视网膜退变。
RPE65基因替代治疗于2017年获得上市批准，因为它代表了临床医学的一个显着进展，并为纠正许多其他由导致功能障碍的突变引起的遗传性视网膜营养不良（IRDs）提供了潜在可能性，包括BCD。腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗已在几种BCD模型中显示出良好的疗效。特别是，重组AAV2/8-人CYP4V2（rAAV-hCYP4V2）载体，在一个诱导的多能干细胞来源的BCD患者的RPE以及一个Cyp4v3基因敲除小鼠模型中被发现是高效的，为此基因治疗的临床试验提供了依据。
针对rAAV2/8-hCYP4V2的体液和t细胞免疫（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
该研究报告了一项由调查者发起的BCD基因替代治疗试验。这是全球首次针对BCD的临床试验，重点评估了rAAV2/8-hCYP4V2的安全性和初步临床疗效，这将为解决BCD管理中的未满足医疗需求提供前所未有的前景。
参考文献
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