因为活性氧（ROS）也会加剧CNV的形成，单一疗法，尤其是使用靶向血管内皮生长因子（VEGF）的抗体，在治疗脉络膜新生血管（CNV）方面显示出一定局限性。
2024年8月8日，苏州大学何耀及王后禹共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization”的研究论文。该研究针对眼部新生血管形成的多种组分，开发了一种基于DNA折纸平台的联合疗法。
研究表明，在CNV小鼠模型中，玻璃体内注射VEGF适配体（Ap）修饰的矩形DNA折纸，通过基质金属蛋白酶（MMP）-可裂解肽接头与抗VEGF抗体（aV）偶联，显著抑制了眼部新生血管形成。由于aV和Ap的双重靶向能力，DNA折纸纳米粒在新生血管形成病灶中特异性积累，随后MMP切割肽接头以释放抗体，释放的抗体和Ap共同抑制了VEGF活性。此外，残留的裸DNA折纸可以有效清除ROS，减少CNV位点的氧化应激，从而最大限度地发挥抑制新生血管形成的协同效应。
年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种多因素进行性眼部疾病，是60岁以上成年人失明的主要原因。预计到2040年，全球患病人数将达到2.88亿人。AMD分为两种病理状况：非渗出性（或干性）和渗出性（或湿性）AMD。湿性AMD的典型特征是脉络膜新生血管形成（CNV），即眼后段的眼部新生血管形成，导致液体和血液渗漏。CNV的主要临床治疗方法是玻璃体内注射抗VEGF抗体，但约30%的患者对抗VEGF治疗不敏感。对于这些患者，替代疗法是玻璃体内注射曲安奈德（TA）。
尽管TA具有一定治疗效果，但可能引起局部视网膜毒性和白内障，限制了其广泛应用。此外，抗VEGF治疗或TA治疗的玻璃体内半衰期相对较短，需要持续进行玻璃体内注射，增加了眼压（IOP）升高、感染甚至视网膜脱离的风险。相关学者普遍认为，血管内皮生长因子（VEGF）和活性氧（ROS）之间的相互作用会造成恶性循环，加剧AMD的形成。首先，VEGF诱导血管的异常生长，这种血管功能障碍可导致ROS过量。反过来，ROS的不利影响导致VEGF表达异常，加剧了新血管的形成。
最近，几种纳米颗粒系统（如纳米氧化铈）在CNV治疗中效果显著。然而，现有的纳米系统无法同时实现靶向、酶响应释放和联合治疗，从而限制了其疗效。另一方面，DNA折纸因其可寻址性、可编程性和生物相容性在生物医学中得到了广泛的应用。有趣的是，DNA折纸纳米结构通过将长病毒单链DNA（ssDNA）（“支架”链）与几条短ssDNA（“短链”链）折叠形成，可以通过清除ROS来有效缓解氧化应激。此外，DNA折纸还可以作为一种智能载体，负载蛋白质、核酸、小分子等多种药物，以实现高效的药物递送。然而，据作者所知，DNA折纸尚未作为治疗或药物载体用于眼部疾病治疗。
图1 基于DNA折纸的多功能平台用于脉络膜新生血管形成的靶向和联合治疗示意图（摘自ACS Nano ）
为了填补这一空白，该研究开发了一种基于DNA折纸的多功能平台，用于抑制眼部新生血管形成，不仅可以将aV递送至新生血管病变，还可以通过清除ROS来中和氧化应激。该平台由aV和Ap修饰的矩形DNA折纸片（rDOS）支架（如尺寸90×60×1nm）制成。值得注意的是，aV分子通过MMP可裂解肽接头（cL）连接到rDOS上。
如前所述，MMP在CNV的新生血管病变周围过表达。作者认为折纸平台可以通过利用aV和Ap的靶向能力定位到新生血管形成的病变部位。在MMP介导的裂解中，释放的aV和剩余的Ap同时抑制VEGF活性。此外，裸rDOS降低了CNV区域的ROS水平，以最大限度地发挥抑制新生血管形成的协同作用。结果表明，该治疗平台增强了CNV小鼠模型的治疗效果。该研究开发的DNA折纸系统将推动针对发生在眼后段各种疾病的创新疗法的发展，而这项工作中的CNV治疗只是一个初步的原理验证。
本文转载自：iNature
参考文献
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