110亿美元！ AI赋能靶向蛋白降解潜力如何？

作者｜momo

表1. AI在靶向蛋白降解领域交易汇总

注：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请文末留言指正。

本文将结合公开信息，按照交易时间对近年来AI赋能靶向蛋白降解疗法交易事件详细介绍，供读者参阅。

2021 年 9 月 9 日，专注于人工智能驱动药物研发的英矽智能（Insilico Medicine）与专注于利用自噬作用开发疾病治疗和健康改善创新手段的 PAQ Therapeutics 正式宣布开展项目合作，双方将合力针对能够激活或抑制自噬作用的创新靶点进行小分子化合物的开发。

依据合作协议，英矽智能将运用其小分子化合物生成平台 Chemistry42 以及其他先进的人工智能平台，结合 PAQ 独有的自噬体绑定化合物（ATTEC）技术平台（图2），共同探索具有催化和选择性功能的潜在小分子化合物。这些化合物有望介导目标底物在细胞内通过自噬作用实现降解。

图2. Chemistry42和ATTEC技术平台

2022年2月9日，CelerisTx宣布与德国默克（Merck KGaA）达成一项研究合作协议，利用CelerisTx基于图形的人工智能（AI）技术平台，发现和设计新型小分子结合剂和双功能蛋白降解药物。

图3. Celeris One平台

2022年2月28日，Blueprint Medicines公司和Proteovant Therapeutics公司达成一项战略性合作，以发现并开发新型靶向蛋白降解疗法，旨在针对癌症和血液学疾病领域的未竟医疗需求。靶向蛋白降解利用人体天然的蛋白处理系统，提供了针对之前“难以成药”的蛋白靶标，开发创新靶向药物的潜力。

根据协议条款，这两家公司将发现并推动最多两个新型蛋白质降解剂项目进入开发阶段，并可选择扩展到另外两个项目。Proteovant公司将获得2000万美元的预付款和高达6.32亿美元的里程碑付款以及来自Blueprint公司的分阶段使用费。此次合作将结合Proteovant基于AI的靶向蛋白降解（TPD）技术平台（图4），和Blueprint Medicines在精准医疗方面的专业知识，以发现新型靶向蛋白降解药物。两家公司将共同研究重要靶点，并将最多两种新型蛋白降解药物推进到开发候选药物阶段。 

图4. 靶向蛋白降解（TPD）技术平台

2022年5月10日，专注于“不可靶向”药物靶点开发的奕拓医药与端到端AI驱动的英矽智能宣布合作。双方将针对未公开靶点，探寻全新机制药物。合作旨在整合英矽智能的Pharma.AI平台与奕拓医药的蛋白动态结构平台，开发针对选定靶点的小分子药物。

依据协议，双方将利用各自技术手段，包括英矽智能的生成式AI平台（图5）及计算机模拟技术，奕拓医药的蛋白动态结构平台和生物筛选体系，共同筛选针对肿瘤靶点的PROTAC小分子候选药物，助力创新药开发与转化。 

图5. Pharma.AI平台

2023 年 5 月31日，晶泰科技与礼来达成合作共识，签署合作协议。晶泰科技将凭借其独特的小分子药物发现平台 ID4Inno™，全力投入首创新药的研发工作，旨在满足临床用药方面尚未被填补的需求。依据协议条款，礼来将支付预付款及里程碑费用，其金额最高可达 2.5 亿美元。

晶泰科技在小分子发现平台 ID4Inno 的基础上，针对 PROTAC 技术专门打造了全流程计算平台——X - Degrader™ PROTAC（图6）。这一平台融合了三个关键部分：公司自主研发的专属人工智能模型、规模庞大的 PROTAC 连接子库以及高效的连接子筛选技术。值得一提的是，该连接子库已收录多达 6200 余种（且数量持续增长）的连接子，其规模是目前开源数据库的四倍之多。此外，公司的 AI 模型还具备良好的三元复合物构建能力。

2023年9月20日，Orionis Biosciences与基因泰克合作研发分子胶药物。根据协议，Orionis负责特定靶点分子胶的发现和优化，基因泰克负责后续临床前/临床开发、监管申请及商业化。Orionis将获4700万美元预付款，还有望获得超20亿美元里程款及分层版税。

Orionis开发了多个技术平台，此次主要利用ALLO - GLUE™平台（图7）。该平台采用独特方法针对难开发药物的疾病靶标，通过整合化学生物学技术，用于设计和优化可促进或诱导蛋白质相互作用的小分子，包括分子胶及调节蛋白功能的小分子。 

2024 年 2 月 13 日，VantAI 与百时美施贵宝（BMS）正式宣布达成合作。双方旨在借助生成式 AI 这一前沿技术，加快分子胶的发现速度，为药物研发开辟新路径。VantAI 在几何深度学习方面有着扎实的积累，BMS 则在靶向蛋白降解剂开发上经验颇丰，二者优势互补。根据协议，VantAI 有机会从 BMS 那里获取高达 6.74 亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑付款以及分层版税，后续也可选择将合作延伸至其他治疗项目。

值得注意的是，VantAI 在合作拓展上早有布局，早在 2022 年 4 月，VantAI 就先后与强生旗下的杨森及勃林格殷格翰（BI）达成合作（图8）。与杨森合作聚焦于利用其深度学习平台开发针对重要疾病靶点的新型分子胶及异双功能蛋白降解剂候选分子，且双方将合作发现新的E3泛素连接酶平台。与 BI 的合作重点则是攻克传统上不可成药的靶点。   

2024 年 2 月 26 日，Neomorph 和诺和诺德签订了合作与许可协议，旨在共同推进多个分子胶降解剂的相关工作，涵盖从发现、开发到最终商业化的各个环节。此次合作有着明确分工，Neomorph 负责针对特定靶向药物的发现和临床前活动，诺和诺德获得进一步临床开发和商业化合作项目的独家权利。

根据协议条款，Neomorph 将获得预付款与近期里程碑付款，还有研发资金。此外，其有望获取临床、商业和销售里程碑付款，合作潜在的总交易价值最高可达 14.6 亿美元，同时还能享有分层特许权使用费。

2024年3月4日，C4 Therapeutics（C4T）与默克签订许可和合作协议，共同开发两种针对关键致癌蛋白的靶向蛋白降解剂。其中，C4T 负责利用其专有的 TORPEDO 平台（图9）来发现针对合作伙伴感兴趣的致癌蛋白的降解剂，德国默克将负责这些候选项目的临床开发和商业化。

根据协议条款，C4T 将收到 1600万美元的预付款，德国默克将资助 C4T 的发现研究工作。此外，C4T还有望在整个合作过程中获得高达约 7.4 亿美元的发现、监管和商业里程碑付款，以及分级特许权使用费。

2024 年 5 月 23 日，达歌生物宣布与武田达成多靶点合作研发及独家许可协议，共同开发肿瘤学、神经科学和炎症领域多靶点的新型分子胶降解剂。

根据协议，达歌生物将利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。在达到一定进展阶段后，这些项目将移交给武田进行进一步开发和商业化。达歌生物将获得首付款和潜在里程碑共计最高可达12亿美元。同时，武田也会对达歌生物进行股权投资。 

2024 年 10 月 28 日，Monte Rosa Therapeutics 与诺华签订全球独家开发和商业化许可协议，双方把目标瞄准了推进靶向 VAV1 的分子胶降解剂（MGD）开发，在研疗法 MRT-6160 同样是重点推进对象。根据协议条款，诺华已向 Monte Rosa 支付 1.5 亿美元预付款。自 Ⅱ 期研究阶段开始，Monte Rosa 便有望获得高达 21 亿美元的开发、监管及销售里程碑付款，以及美国以外净销售额的分级特许权使用费。Monte Rosa 公司的 QuEEN™核心技术平台（图11）结合 AI-guided 化学、多种化学文库、结构生物学以及蛋白质组学等多种技术手段，借助该平台可以锁定可降解的蛋白质靶点，同时科学合理地设计出具备前所未有的选择性的分子胶降解剂。

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信息来源：原创 BiG专栏 BiG生物创新社 

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