旧梦 茉莉 | 撰文
即使再怎么强调肿瘤抑或自身免疫疾病在制药界的地位，慢病的应对仍旧是全球范围内绕不开的一道坎。
和前者相比，以糖尿病、心脑血管疾病、慢性呼吸梗阻等为代表的慢性疾病有相对低得多的诊疗客单价，但在美国每年消耗掉的卫生费用却达到了85%以上。这意味着，应对和处理这些短期并不紧迫但长期可能致命的疾病消耗了巨量的医疗资源，同时也极大挤压着全球范围内的患者用以治疗其它重大疾病的机会。
慢病对资源的消耗主要体现在重症化之后的疾病处理，而在其轻症阶段往往容易被忽视。扑灭零星的火点比救一场森林大火要容易的多，但每年有大量的资金和资源投向慢病预防，带来的效果却微乎其微。
而如今，医学界找到了一条新的应对方式，那便是对肥胖的管理。
肥胖跟大多数慢性疾病有着很强的联系，这基本是科学界和大众的共识，但很少有人把肥胖症当成一种疾病来管理，更多人只是觉得它是一种不健康的“生活状态”。
事实上，早在1997年WHO就把肥胖定义成一种疾病。和很多其它疾病一样，肥胖也会有一些明确的病理性指标来界定，比如BMI，比如异位脂肪的堆积等等。而基于肥胖直接导致的一些慢性疾病，比如2型糖尿病、高血压、高血脂、脂肪肝等等，某种程度上就是肥胖症的“并发症”。
肥胖症的流行有其历史原因。随着工业革命带来的生产力极大提升，食物的获取变得相对容易，而（消耗量大的）体力劳动相对少了很多，越来越多的“沙发土豆”现象从美国蔓延至全球。
肥胖症的生理性危害和社会影响不言而喻，而应对肥胖症的方式，这两年在制药公司的不断努力下，也日新月异。
2024年前三季度，诺和诺德用于糖尿病和减重适应证的司美格鲁肽实现总销售额203亿美元，这个数字背后是该药物在减重领域安全性和有效性的一个体现。
今年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了其用于长期体重管理的产品诺和盈正式在我国上市。与此同时，由中华医学会内分泌学会发布的《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》，也将最新一代的GLP-1RA类产品纳入肥胖症患者的长期体重管理药物推荐列表。这些都意味着国内的肥胖症治疗将迎来一个新的格局。
无论是肥胖症的预防还是管理，都是一场人与基因、生理、社会环境等多方面的对抗。如今，在制药公司的帮助下，我们终于有了一些更为先进的武器。
-01-
GLP-1减重的前世今生
学界总是领先大众很长一段时间，人类对减重药物的探索早在19世纪末就开始了。
减重的本质是“消耗大于摄入”，药物更多是用于辅助这一过程，并非一个器质性的改变，因此安全性是一个极大的考量要素，而过往绝大多数药物都很难过这一关。直到如今仍旧保留的一款产品，便是奥利司他，但其也是一个在效果和安全性上互相妥协的一个品种。
作为DPP-4的更下游调控机制，制药界对GLP-1的研究其实很早便开始了。彼时糖尿病是全球范围内数一数二的超级市场，即使有不同机理的产品层出不穷，但大家都期待能找到一款机理更新、安全性更好的糖尿病治疗药物。而作为该领域的绝对王者，诺和诺德自然当仁不让。
在GLP-1RA类药物的开发中，诺和诺德可能不是最快的，商业世界里的真实场景倒逼着公司将更多精力和资源放在了胰岛素而非一些短期看不到未来的新方向上。但在公司一位年轻的天才女科学家罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的坚持下，诺和诺德始终保证了在新型GLP-1分子研究上的投入。
长效化、人源化后来被证明是GLP-1RA类药物的重要开发方向，也是诺和诺德利拉鲁肽成功地后来居上的关键，而这款药物也带动了整个GLP-1RA类药物在糖尿病领域的地位。
然而，直到本世纪初，制药界对GLP-1RA类药物减重适应证上的认识和整个社会对肥胖症的认知一样，尚处于很早期的阶段：大家更多认为肥胖是一种心理状态，而非一种疾病，因此缺少相关的生理机制研究，自然也没有开发成药物的必要。
仍旧是在克努森这位科学家的不懈努力之下，不断有GLP-1表达水平和用于食物摄入的神经调节之间的相关性研究结果浮出水面，这给了GLP-1RA类药物后面用于减重适应证提供了大量的学术支持，也给肥胖症的定义提供了理论基础：你控制不住吃多，不是因为意志力不够。
在克努森和诺和诺德的坚持下，FDA在2014年第一次批准了GLP-1RA类药物的减重适应证，也开启了肥胖症治疗的新时代。
此后，为了进一步提高GLP-1RA的稳定性并延长半衰期，制药公司和科学工作者一起在化学修饰上下了更多功夫，于是便有了新一代GLP-1RA类药物，也就是如今更具颠覆性的司美格鲁肽。
这是历史上销售最成功的药物之一，且从前很少有药物会引起如此宽泛的讨论，促使人们从医疗和社会治理的角度重新审视、深入讨论肥胖问题。司美格鲁肽的大热，一度对流行文化产生影响，但司美格鲁肽无疑也出色完成了使患者在临床上获益的使命。
当初那位砥砺深耕的科学家，克努森，如今已成为诺和诺德研究与早期开发首席科学顾问，并在今年九月份摘得有着诺贝尔奖风向标之称的拉斯克奖桂冠。除此之外，司美格鲁肽也获得了“医药界诺贝尔奖”盖伦奖的最佳医药产品奖、《时代》周刊最佳发明等殊荣；GLP-1RA类药物更登顶了《科学》杂志年度十大科学突破之首。
但这些都只是一些制度上的肯定，而对于这位在多肽减重药物上耕耘数十年时间的科学家，人们也给了她一项更为闪耀的光环：GLP-1之母。
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制药的旧王与新王
今年9月，一则来自于丹麦最大银行丹克斯银行发布的北欧展望报告表明：诺和诺德仍然是丹麦经济主要的增长动力。
一家公司成了一个国家的经济增长主要引擎，这得益于全球市场对诺和诺德减重产品的看好，也使得其在去年9月超越LV母公司成为整个欧洲市值最高的公司。
但盈利激增带来的市值大幅提振，不止是制药公司在创新产品投入上的兑现，更是这家公司围绕肥胖症管理和治疗的一个结果：对肥胖症的治疗、对慢病的预防，以及对更好生活方式的追求，吸引了来自全球更多的注意力。
它改变了一项医疗困境，它扭转了一种社会问题。
今年是诺和诺德成立的第101年。这家总部位于丹麦的跨国企业，从动物胰岛素、重组人胰岛素、胰岛素类似物，再到甘精、门冬、地特等经典胰岛素产品，在降糖领域深耕超过百年，不断为全世界的糖尿病患者提供更加优秀的药物解决方案。
而肥胖症跟糖尿病在致病机理上的相似性，使得诺和诺德这家百年老店在前者应对上能够脱颖而出。
产业是科学发展的动力，也是科学最终成果的呈现。诺和诺德大中国区医药质量部企业副总裁张克洲提到：GLP-1的故事发展的几十年，体现的是科学的伟大和创新的伟大。几十年的研发历程，我们为患者带来了一款非常有效的用于长期体重管理的创新药物。
在诺和诺德这样的成熟研发和产业化平台上，科学家们在GLP-1靶点上找到了目前肥胖症领域的“最优解”。这将改写过往针对肥胖症只有“减重手术”这种单一临床治疗手段的局面。
“就像肿瘤治疗的手术和化疗通常联合应用一样，肥胖症、尤其是中重度肥胖症的治疗，未来也应该是手术与药物联合应用，我们需要不断进行研究探索，寻求最佳组合方案”，从事减重手术多年的北京友谊医院减重与代谢外科主任张鹏教授这样展望。
而除了降糖和减重，司美格鲁肽还在不断开发新适应证，部分也与肥胖症紧密相关，如减少心力衰竭、缓解肾损伤，治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、膝骨关节炎等，治疗阿尔茨海默病的临床试验也已进入了三期阶段。
司美格鲁肽的潜力不会止步于减重，临床价值和销售的增长曲线都可能会再上一个台阶，新一代药王地位几乎势在必得。
司美格鲁肽能够成为“新王”候选人，在一定程度上也反映了人们用药结构的变化。
从最开始的消除病痛到如今根治恶性、顽固性疾病，再到更强健身体状态的维持，甚至寿命延长，医学技术的革新是和人类基因作斗争的一个过程。
近两年制药领域的热点从肿瘤药转向lifestyle（生活方式）类药物，背后是人类在解决生老病死的基础上，对于更好、更健康生活的追求。这是生物医药未来的方向之一，也是立足糖尿病百年的诺和诺德，如今正踏中的方向。
诺和诺德的制药愿景是改善患者的生活质量，而不仅仅是“生存”而已。立足于本身的适应证，不断向外界拓展，这也是大多数“药王”会产生的一些边际效应。
而当以司美格鲁肽为代表的减重新品能不断去解决文章开头提到的慢病带来的一系列社会问题时，这些用以控制慢病所支出的费用，将会不断向这一产品聚拢。
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不止于药物
今年是诺和诺德中国成立的30周年，也是减重版司美格鲁肽在国内上市的元年，然而，这只是诺和诺德切实造福中国肥胖症患者漫漫征途的一个开始。
肥胖症是一种疾病，同时又跟日常生活有千丝万缕的联系，这意味着有太多干扰患者药物干预的因素。围绕减肥这件事，似乎社会上每个有成功经验的人都能成为“专家”，但各种减肥机构里定义的“瘦身”和严肃医学范围内的“减重”有着相当大的区别。
医学之外对于减肥的定义只是一个体重数字的变化，但这其中忽略了器官脂肪、肌肉量以及代谢水平等生理指标，如果停止控制导致反弹，一轮下来收获的是更多的脂肪，更有甚者会带来代谢的紊乱。北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授用“体重震荡”来解释这个过程，他表示，如果方法不当，这个过程可能会导致更严重的健康问题。
错误的减肥方式是医生不愿意看到的结果，而另一边，过度减肥同样也得不偿失。在国内，有不少减肥产品使用者未经医生指导自行用药，有的BMI已是偏瘦却仍要用药，有的剂量过大，造成呕吐、情绪低落等副反应。
中国是诺和诺德的重要市场，国内有约1.8亿成年人患有肥胖症，这是一个可以称得上“严峻”的数字。为了更好地服务中国的临床用药，诺和诺德专门在中国成立了肥胖症业务部，这也是业内唯一一支专注肥胖症领域的团队。
肥胖症业务部的单独成立，反映了药企在研发之外的另一部分重要职能：上市后管理。
疾病科普、用药指导、不良反应监测、商保探索……药品的研发、落地只是第一步，上市后管理仍是一段长征，它直接影响患者用药的获得感，也决定了药品的生命线。
过去很长一段时间，国内还在解决减肥药“无药可用”的问题。如今“原版”减重药正式上市，其上市后的药品管理问题，药企也有义务承担。
尤其在审美观点和社会压力的驱使下，患者个人有较强的动力去自行用药，而不只是等待医生开处方而已。安全用药要被放在第一位，合理看待减重需求，听医嘱、遵循合理的用药方式，是诺和诺德就诺和盈这款药进行学术沟通时，与几乎其他所有的处方药比起来都更要强调的重点。
对于任何一款药品，尤其是慢性疾病药物，在为临床带来更好治疗方案的同时，患者合理用药的正确观念树立是潜移默化的，因此也是需要长期付出巨大投入的。诺和诺德全球高级副总裁兼大中国区总裁周霞萍提到：“近年来，在国家卫健委的指导下，我们积极参与推动肥胖症正确认知、提升疾病预防意识、推动肥胖症防治体系的建立等工作。”
另一边，制造能力也是一个挑战。为此诺和诺德在全球范围内推进康泰伦特交易（Catalent）的进程，用以扩大其多肽类减重药的生产产能。2023年到2024年，诺和诺德将累计投资超过230亿美元，这是公司有史以来最大规模的投资。
花数十年心血去打磨一款药品，同样要再花数十年心血去维护，制药公司并不止步于药物，更大的意义在于为医生和患者去拥抱更健康的生活状态提供一个全面而丰富的支持。
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结语
慢病的防治是一道难以逾越的鸿沟，而对于肥胖症的管理以及合理用药的保证，则是一条通往对岸的桥梁。
这道桥梁的落成并不容易，诺和诺德用其创新的产品研发、负责任的上市后管理以及有规划的供应链保障共同铸就。
“这里面既有挑战，也有机遇。诺和诺德未来将继续积极分享公司在慢病领域积累的全球相关经验和资源，和政府以及社会各界持续加深合作，为肥胖防治工作做出贡献，和中国的医药卫生事业共生共赢”，周霞萍说道。
这是诺和诺德对“健康中国2030”战略的躬身践行，也是MNC对中国的一份承诺，也更是制药公司的立身使命。
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信息来源：原创 旧梦 深蓝观
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