文章题目：
经导管主动脉瓣植入术（TAVI）和基于血流储备分数（FFR）指导的经皮冠状动脉介入术（PCI）对比传统外科主动脉瓣置换术（SAVR）和冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗主动脉瓣狭窄及复杂或多支冠状动脉疾病患者（TCW研究）：一项国际、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性随机对照试验
TransCatheter aortic valve implantation and fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention versus conventional surgical aortic valve replacement and coronary bypass grafting for treatment of patients with aortic valve stenosis and complex or multivessel coronary disease (TCW): an international, multicentre, prospective, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial
文章来源：
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解读作者：黄亿源（中南大学湘雅二医院）
点评专家：
方臻飞（中南大学湘雅二医院）、李飞（空军军医大学西京医院）、庄晓东（中山大学附属第一医院）
研究背景
重度主动脉瓣狭窄患者常同时伴有阻塞性冠状动脉疾病。对于低SYNTAX评分的患者，PCI被认为与冠状动脉旁路移植术（CABG）疗效相当，而对于高SYNTAX评分且手术风险较高的患者，PCI也被视为一种可行的替代治疗方案。基于血流储备分数（FFR）指导的血运重建策略仍是公认的金标准，并已被证实在主动脉瓣狭窄患者中有效。此外，经导管主动脉瓣植入术（TAVI）已发展成为中低手术风险主动脉瓣狭窄患者替代外科主动脉瓣置换术（SAVR）的可行选择。尽管联合SAVR和CABG治疗较单独接受这两种治疗的患者短期不良结局风险更高，但欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科学会发布的瓣膜性心脏病管理指南仍推荐这一联合治疗策略。但目前尚无研究直接比较TAVI联合PCI与SAVR联合CABG在这一患者群体中的治疗效果。鉴于联合SAVR和CABG的高不良事件风险，结合TAVI和PCI的经皮治疗策略对同时患有主动脉瓣狭窄和复杂冠状动脉疾病的患者具有吸引力。因此，本研究为一项前瞻性非劣效性随机临床试验，比较FFR指导下的PCI联合TAVI与传统的SAVR联合CABG在重度主动脉瓣狭窄合并复杂冠状动脉疾病患者中的疗效。
研究设计
TCW试验是一项国际性、多中心、前瞻性、开放标签、非劣效性随机对照试验，在荷兰（6个中心）、西班牙（2个中心）、法国（2个中心）、波兰（2个中心）、奥地利（1个中心）、捷克（1个中心）、德国（1个中心）、希腊（1个中心）、葡萄牙（1个中心）和斯洛伐克（1个中心）的18家三级医疗中心开展。入组患者为70岁及以上，表现为症状性重度主动脉瓣狭窄*，同时合并多支或复杂冠状动脉疾病#，并经现场心脏团队（至少包括一名心脏外科医生和一名具有TAVI经验的介入心脏病学家）评估认为适合经皮介入治疗（即FFR指导下的PCI联合TAVI）或常规手术（即SAVR联合CABG）。*重度主动脉瓣狭窄的定义为符合以下任一标准：主动脉瓣面积≤1 cm²，跨瓣平均压差≥40 mmHg，主动脉血流速度<4 m/s，或速度指数≤0.25。#复杂冠状动脉疾病的定义包括以下情形之一：任意原发冠状动脉主干或大分支（管腔直径>2 mm）存在两处或以上新发病变（视觉估测狭窄直径≥50%），或左前降支存在单处病变（长度>20 mm）且累及对角支分叉。患者通过专用网站1:1随机分配至FFR指导下的PCI联合TAVI组或SAVR联合CABG组，分配依据计算机生成的随机区组序列，并按照中心进行分层。患者、研究者以及临床事件评估委员会成员均未对分组进行遮盲。FFR指导下的PCI联合TAVI组中，患者按照各中心的FFR操作规程接受了FFR评估，操作医生可选择静脉或冠状动脉内给予腺苷，但强烈建议使用静脉腺苷。对于FFR值≤0.80的病变，使用新一代药物洗脱支架进行PCI治疗。PCI完成后，患者接受TAVI治疗，采用CoreValve Evolut R（Medtronic，美国）或CoreValve Evolut PRO（Medtronic，美国）。操作严格遵循联合对齐标准。TAVI可与PCI同时进行，或者在首次PCI后40天内完成的第二次手术中进行。SAVR联合CABG组中，患者接受CABG联合SAVR手术，置换为生物主动脉瓣（包括Hancock或Hancock Ultra，Medtronic，美国；Perimount Magna Ease，Edward Lifesciences，美国；Trifecta，Abbott，美国；Perceval，LivaNova，英国）。主要终点是一项以患者为中心的复合指标，包括1年内全因死亡、心肌梗死、致残性卒中、计划外靶血管血运重建、瓣膜再次干预以及危及生命或致残性出血。1年内主要不良心血管事件（包括心血管死亡、所有类型卒中、心肌梗死、计划外冠状动脉事件或瓣膜再次干预）；终点定义基于“瓣膜学术研究联盟-2”（VARC-2）标准。主要终点按意向治疗原则分析，包括自首次治疗日起的所有事件。安全性分析也按意向治疗原则进行，涵盖所有从入组起的事件。事件率基于Kaplan-Meier方法的首次事件分析估算。非劣效性计算使用Com-Nougue方法，Kaplan-Meier失败率的标准误差采用Greenwood公式的均值估算。在优效性检验中，双侧p值≤0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用SAS 9.4版软件完成。
研究结果
在2018年5月31日至2023年6月30日期间，共招募了172名患者，其中91名被随机分配至FFR指导的PCI联合TAVI组，81名分配至SAVR联合CABG组（图1）。在SAVR联合CABG组中，81名患者中有4人在手术前死亡，未纳入意向治疗分析。所有患者均完成随访，无失访者。![]()
图1 入组结果
两组患者的基线特征均衡（表1）。患者平均年龄为76.5岁（标准差3.9），其中118名（69%）为男性，54名（31%）为女性。两组在心脏风险因素上差异不大，多数患者属于低风险或中等风险，FFR指导组的STS-PROM评分中位数为2.3%（四分位距1.7–3.3），SAVR联合CABG组为2.8%（1.9–3.9）。SYNTAX评分的中位数为12.0（四分位距9.0–17.0），其中44名患者（28%）的评分为中高水平，128名患者（76%）患有多支冠状动脉疾病（两支或更多）。在FFR指导组中，89名接受PCI的患者中有73名（82%）进行FFR指导的PCI。未进行FFR评估的患者主要因左前降支存在单一严重病变或病变弥散且弯曲不适合FFR。![]()
表1 基线数据
FFR指导组中，89名患者中有88名（99%）PCI成功，所有接受TAVI治疗的患者均成功植入瓣膜。随访30天后，如果患者仍有心绞痛症状，允许进一步血运重建，但在FFR指导组中无患者需要进一步治疗。SAVR联合CABG组平均搭桥血管数为1.6条（标准差0.8），27名（42%）患者仅使用动脉搭桥，其余37名（58%）使用混合或单独静脉搭桥。所有接受SAVR的患者均使用生物瓣膜（表2）。![]()
表2 手术数据
在1年随访中，FFR指导的PCI联合TAVI组在主要终点上表现出更好的结果（91名患者中4例事件，4%），优于SAVR联合CABG组（77名患者中17例事件，23%），风险差异为–18.5%（90%置信区间–27.8至–9.7，图2）。结果表明两组治疗的非劣效性（p<0.001），并进一步验证了FFR指导组的优越性（HR 0.17 [95% CI 0.06–0.51]，p<0.001）。主要结果由以下因素驱动：FFR指导组全因死亡率为0%（91名患者中无死亡），而SAVR联合CABG组为10%（77名患者中7例死亡，p=0.0025）；威胁生命或致残性出血在FFR指导组发生率为2%（91名患者中2例），而SAVR联合CABG组为12%（77名患者中9例，HR 0.17 [95% CI 0.04–0.80]，p=0.010）。![]()
图2 主要终点事件比较
FFR指导组1年主要心血管不良事件发生率为3%（91名患者中3例），显著低于SAVR联合CABG组的14%（77名患者中10例，HR 0.23 [95% CI 0.06–0.83]，p=0.014）。复合终点（全因死亡与任何中风）的发生率在FFR指导组为1%（91名患者中1例），而SAVR联合CABG组为12%（77名患者中9例，HR 0.08 [95% CI 0.01–0.66]，p=0.0027，图3）。![]()
图3 次要终点事件比较
FFR指导组的起搏器植入率较高（10% vs 3%，p=0.070），但住院时间更短（7.0天 vs 9.9天，p=0.0058），房颤和再次开胸手术发生率较低（房颤4% vs 14%，p=0.020；再次开胸手术0% vs 5.2%，p=0.028）。两组间主要血管并发症无显著差异（表3）。![]()
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表3 30天和一年主要临床预后结果
研究结论
本研究表明，FFR指导的PCI联合TAVI较SAVR联合CABG在主要终点上具有更好的疗效，尤其在降低全因死亡率、心血管死亡率以及威胁生命或致残性出血方面效果显著。这为主动脉瓣狭窄合并冠状动脉疾病的治疗提供了重要依据，但仍需进一步研究以验证结果的长期稳定性。
讨论
TCW试验是首个国际性、前瞻性、非劣效性随机对照试验，比较了经皮治疗（FFR指导下的PCI联合TAVI）与外科治疗（SAVR联合CABG）在症状性主动脉瓣狭窄合并复杂冠状动脉疾病患者中的效果。结果显示，经皮治疗的效果优于外科治疗。SAVR联合CABG组在主要心脏不良事件、全因死亡率、中风以及心脏相关死亡率方面的发生率均高于FFR指导下PCI联合TAVI组。德国主动脉瓣登记和SURTAVI试验中SAVR联合CABG组患者的30天死亡率高于本试验的患者，而SURTAVI试验的1年死亡率和中风率低于本试验。这一差异可能是由于本试验患者的冠状动脉病变更为复杂。试验中SYNTAX评分（13.4）高于SURTAVI试验（8.5）。根据德国主动脉瓣登记，手术时间与术后死亡率和威胁生命的出血率密切相关。SAVR联合CABG手术时间比单独SAVR手术平均长1小时，且与死亡率和出血率的两倍增加有关。因此，对于冠状动脉病变更严重的患者，手术时间更长，可能导致更差的预后。此外，术中并发症与更长的手术时间及增加的不良事件风险密切相关。 TCW试验采用了FFR指导下的血运重建策略，这种方法可能比SURTAVI试验实现了更完整的血运重建。FAME 3试验和本试验均表明，对于SYNTAX评分较低（<22）的患者，FFR指导的血运重建相比CABG可能带来更好的结果。尽管目前一项大型随机试验（NCT04634240）正在研究成功TAVI后是否需要冠状动脉血运重建，但FIRE试验显示，与部分血运重建相比，完全血运重建可能与更好的临床结局相关。此外，ISCHEMIA试验显示，对于缺血性和多支病变患者，仅接受药物治疗会增加自发性心肌梗死的风险（10%）。此外，本试验中FFR评估时使用腺苷被证明是安全的，这进一步支持了之前的研究结果。随着TAVI器械的进步、经验的积累和患者风险的逐渐降低，TAVI临床效果显著提高。但对于重度主动脉狭窄合并冠状动脉严重狭窄的人群，尚缺乏随机对照研究指导临床实践。TCW研究是首个比较经皮与外科治疗重度主动脉瓣狭窄及复杂冠状动脉疾病的随机对照试验。研究显示，TAVI+PCI在全因死亡、心肌梗死、致残性卒中、靶血管血运重建、瓣膜再干预及危及生命的出血等复合终点方面取得了较优结果，1年随访结果显示患者获益显著。更重要的是，FFR指导的PCI联合TAVI组的死亡率显著低于SAVR联合CABG组，这一发现促使试验提前终止。TCW研究为重度主动脉狭窄合并冠状动脉严重狭窄的人群的手术策略制定提供了重要证据，也给后续开展更大规模RCT研究提供参考。TCW研究无疑是TAVI+PCI领域的重要截点，针对这一特定人群尚存在许多值得探讨的问题，例如如何准确评估冠脉狭窄程度（FFR被认为可能低估临界病变的狭窄程度）、合并三支病变TAVI+PCI是否更优、PCI的时机选择等。未来，我们仍然需要更多的临床研究进一步优化手术策略的制定。40-70%的严重主动脉狭窄患者存在冠状动脉的严重狭窄。尽管目前TAVR及PCI是治疗重度主动脉狭窄及冠心病的一线治疗策略，但由于缺乏临床证据，目前指南仍把SAVR+CABG作为这部分患者的一线治疗。TCW研究是目前第一项头对头TAVR+PCI verse SAVR+CABG的研究，其为严重主狭合并冠心病的患者的治疗策略提供了重要证据，有可能推动目前国际治疗指南的修改，无疑具有重要的学术意义。TCW研究发现TAVR+PCI组临床结局不劣于SAVR+CABG组，其主要原因是更低的心血管疾病死亡率及威胁生命的出血发生率，并且这种获益主要发生于治疗后早期（90天内），而导致这一差距主要是外科手术并发症。既往研究提示SAVR联合CABG与单独SAVR相比，其死亡及出血的发生率增加一倍；而TAVR联合PCI治疗并不增加TAVR手术的风险，因此在真实世界中，对于70岁以上合并冠心病的主狭患者，更多的医生及患者倾向于介入治疗，这一研究也为实际工作提供了理论依据。当然必须也要认识到我们并不能从仅从这一研究简单断言TAVR+PCI已经成为严重主动脉狭窄合并冠心病患者的一线治疗，因为我们应警惕以下问题：1、入组患者问题，总体最终入组168例患者（91 vs 77），并且入组历经5年，并受到新冠病毒疫情影响，可能存在选择偏倚现象。2、尽管入组患者大部分为STS积分中低危患者，但仍有13% vs 9%的外科高危患者，但文章并未详细论述外科组的不良预后是否主要来源于这部分患者。3、大部分患者冠脉Syntax积分较低，而较低Syntax积分本身更适合PCI治疗。4、FFR在主动脉狭窄的冠脉生理学评估中还存在一定争议，有些研究表明在这类患者中iFR有可能优于FFR评估。因此对于严重主动脉狭窄合并冠心病患者仍需要进一步的临床研究证实：1、更大样本的头对头优劣性研究，2、根据外科手术风险背景进行分层研究，尤其是在外科低危患者群中的对比研究。3、针对不同瓣膜类型（球囊扩张性瓣膜）进行研究。近年来，TAVR手术已经成为主动脉瓣重度狭窄治疗的主流手段。DEDICATE-DZHK6研究结果表明，即使是外科手术中低危风险的患者，TAVR的有效性和安全性仍然不劣于SAVR，进一步扩大了TAVR在主动脉瓣重度狭窄治疗的人群适应症。对于主动脉瓣狭窄合并复杂冠脉疾病患者，传统治疗仍采用外科主动脉瓣置换（SAVR）联合冠状动脉旁路移植术（CABG）的方式，然而此类手术具有较大的创伤和较高的术后死亡和并发症风险。基于FFR指导的PCI治疗已经被证实在复杂冠脉病变治疗中的有效性。面对这类患者，作为心血管介入医生，TAVR联合FFR指导的PCI治疗似乎是很合理的术式。然而，目前尚无足够的RCT证据证明其有效性。TCW研究结果填补了该证据的空白，研究结果表明PCI联合TAVR与CABG联合SAVR相比，能显著降低患者1年内的全因死亡、心肌梗死、致残性卒中、非计划的临床驱动的目标血管重建术、瓣膜再干预以及危及生命或致残性出血的风险。有趣的是，由于安全性数据分析在两组的显著差异，该试验被提前终止。作为早在半年前EuroPCR大会便备受关注的研究，TCW研究最终发表在LANCET上也算是实至名归，也必将改变我们的指南与临床实践。当然，TCW研究采用的是CoreValve Evolut自展瓣膜，对于自展瓣膜以及其他品牌的植入系统，仍然需要更多的数据来支持，而该研究由于提前结束，纳入样本量也较少，也需要后续更大样本的长期随访来进一步补充证据。中南大学湘雅二医院，心血管内科主任医师，主任医师，教授，博士生导师。湖南省心脏瓣膜联盟主席。湖南省心血管病现代医疗技术研究中心副主任。国家卫计委心血管介入诊疗规范化培训导师（结构性心脏病、冠心病）。中华医学会心血管内科分会心衰学组副组长，中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，中国医师协会结构性心脏病专业委员会委员，亚太结构性心脏病青年俱乐部黄金会员，湖南省医学会结构性心脏病学组副组长。
作为写作组成员参与编写我国《经导管主动脉瓣置换术专家共识》。长期致力于结构性心脏病、冠心病介入诊疗工作，先后留学法国、美国学习先进技术。完成中部地区首台TAVR 手术，并多次完成急诊TAVR、TEER 等复杂高危手术，独立完成TAVR 超 500 例，TEER 100 例。发表论文40余篇，其中SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金1项，卫生部临床学科重点项目1项。获湖南省科技进步二等奖3项，湖南医学科技奖2项，中南大学医疗新技术成果奖3项。
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空军军医大学西京医院心血管内科，教授，主任医师，博士研究生导师，中华医学会心血管分会结构学组委员
中国医师协会结构专家委员会委员
陕西省医师协会心血管分会副主委
亚太结构性心脏病青年俱乐部黄金会员
主要临床特色为复杂冠脉病变及瓣膜性心脏病的介入治疗。年冠脉介入治疗例数近千例；主要术者完成西北首例经导管主动脉瓣膜置换术、二尖瓣返流钳夹术、经导管瓣膜植入治疗二尖瓣及三尖瓣生物瓣衰败等手术。
项目负责人身份主持国家自然科学基金4项，国家重大项目子课题1项；省部级基金4项。第一作者或通讯作者在Eur Heart J，Diabetes等发表SCI论文20余篇，核心期刊发表论文30余篇。获得国家发明专利2项及实用新型专利5项。
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中山大学附属第一医院、心内一科副主任，南沙院区心内科主任，硕导，博后导师。
美国心脏病学院Fellow、中国康复医学会心脏介入治疗与康复专业委员会 委员、中国大湾区心脏协会结构性心脏病分会副主任委员、广东省介入性心脏病学会副秘书长、广东省精准应用学会心脏康复分会副主任委员、广东省健康科普促进会心血管病防治分会副主任委员、广东省医学会心血管病学分会青委会副主任委员、广东省生理学会心血管专业委员会常委兼副秘书长、广东省病理生理学会心血管专委会常委、广东省老年保健协会心脑血管慢病管理委员会常委、中山一院“柯麟新星”和“柯麟菁英”人才。
擅长冠脉和瓣膜介入治疗，发表SCI论文50余篇，主持国家级和省级基金多项，牵头多项多中心临床研究
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