杂志名：Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318505.
英文题目：Depicting the Chemical Diversity of Bioactive Meroterpenoids Produced by the Largest Organism on Earth
作者：Sebastian Pfütze+, Esteban Charria-Girón+, Esther Schulzke, Rita Toshe, Artit Khonsanit, Raimo Franke, Frank Surup, Mark Brönstrup, and Marc Stadler*
单位：德国亥姆霍兹传染病研究中心
担子菌门（Basidiomycota）是真菌界的重要组成部分，约有4万种。尽管大多数市场上的真菌来源药物来自子囊菌门（Ascomycota），但担子菌门也有一些显著的药用价值。例如，来自Clitopilus spp.的pleuromutilins是一类新型抗生素。蜜环菌属（Armillaria spp.）是担子菌门中的一个重要属，能引起树木的根部和基部疾病，导致森林大规模衰退。特别是，A. ostoyae和A. bulbosa被认为是地球上最大和最古老的生物体之一，因其广泛的菌丝体网络可覆盖数千平方公里，且其生长速度使其估计年龄可达数千年。关于melleolides的生物合成，主要依赖非还原性聚酮合酶（nrPKS）Mld15合成苔色酸，并与经Mld5合成的倍半萜骨架相融合，形成萜与聚酮的混合物。本研究探讨了蜜环菌所产生的杂萜类化合物的化学多样性及其生物活性。这些化合物在抗微生物、细胞毒性等方面展现出潜在的应用价值。![]()
图1: melleolides生物合成途径（详见：Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202308881）
1. 从A. ostoyae (DSM 115711)中分离鉴定倍半萜酯类化合物
通过对Armillaria ostoyae进行液体（YMWB）和固体（大米）培养，提取了多种的倍半萜酯类化合物。采用高分辨率电喷雾质谱（HRESI-MS）和核磁共振（NMR）技术对提取的化合物进行分析，确认了17种新型倍半萜衍生物和21种已知化合物的结构。这些化合物的分子量范围从382 Da到800 Da不等，显示出不同的光谱特征，其中包括一些前所未见的melleolide二聚体和脂肪酸取代的同源物。![]()
图2:从A. ostoyae (DSM 115711)中分离得到的17种新化合物
2. 不同培养条件下的代谢组学评估
在不同培养条件下melleolides类化合物的生产进行了系统评估。通过比较液体和固体培养基的效果，发现不同的培养基显著影响了化合物的产量和多样性。在液体培养基（如YM 6.3和Q6 1=2）中，能够产生更多种类的melleolides，而在固体培养基（如BRFT）中则表现出不同的代谢特征。主成分分析（PCA）显示，样品之间存在明显的分组，提示不同培养条件下代谢组分的差异。
![]()
图3:不同培养基代谢产物的差异
3. melleolides类化合物的结构-活性关系洞察
通过对不同化合物的生物活性进行评估，发现某些结构特征对抗微生物和细胞毒性活性具有显著影响。例如，C1位置的醛基被发现与细胞毒性正相关，而C13的羟基则可能导致活性降低。此外，研究表明Δ2,4双键并非所有抗真菌活性的必要条件，这一发现与以往的理论相悖。通过化学信息学分析，进一步揭示了化学修饰对生物活性的复杂影响，强调了在药物开发过程中考虑结构优化的重要性。![]()
图4: melleolides类化合物抗菌活性分析
本研究探讨了奥氏蜜环菌（Armillaria ostoyae）产生的melleolide类化合物的化学多样性及其生物活性，成功分离出38种化合物，其中17种为新发现。研究表明，这些化合物在抗微生物和细胞毒性方面具有潜在应用价值，并揭示了其结构特征与生物活性之间的关系，为未来药物开发提供了重要理论支持。此外，研究还强调了不同培养条件对化合物产量和多样性的显著影响，为优化生产提供了依据。
