▎药明康德内容团队编辑
药明康德内容团队盘点了2024年8月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。它们有的是在贪食症、肥胖、产后抑郁中有治疗潜力的关键基因，有的则可以通过增加T细胞葡萄糖摄入而增强肿瘤免疫，有的是促进肺部组织再生的潜在靶点。这些潜力靶点涵盖中枢神经系统疾病、心血管疾病、癌症、传染病等多个方向，都具有潜在转化价值。
在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。
▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年8月潜在可转化创新靶点》分析报告
靶点：TRPC5
应用：贪食症、肥胖、产后抑郁潜在靶点
期刊/ PMID：《细胞》/ 38959890
发现：下丘脑神经回路调节觅食、战斗/逃跑反应、社交和哺乳等本能行为。这项研究中，作者发现X染色体q23位置上的微缺失会破坏大脑中离子通道蛋白TRPC5的表达。TRPC5所属的蛋白家族可以检测感官刺激，并将其转换为由大脑可解读的电信号。携带TRPC5基因缺失突变的男性表现出过度进食、肥胖、焦虑和自闭症，雄性小鼠中敲入人的功能丧失型TRPC5突变可以重现上述表型。携带TRPC5缺失突变的女性则出现严重的产后抑郁症。雌性小鼠的基因敲入模型也出现类似表型，如快感缺失，抑郁以及无法照料后代。在下丘脑室旁核的催产素神经元中敲除小鼠的Trpc5基因会导致肥胖，并在雌性中引发产后抑郁样行为，而在小鼠的催产素神经元中过表达Trpc5基因则逆转了这些表型。这些结果证明TRPC5在调节与生存息息相关的先天性行为，如觅食和哺乳等方面起着关键作用。基于该发现，使用催产素受体激活剂以及在下丘脑特定区域通过基因疗法恢复TRPC5基因表达，可能在贪食症、肥胖、产后抑郁等多种疾病中具有治疗潜力。
▲TRPC5可能与贪食症、肥胖、产后抑郁等多种疾病相关（图片来源：参考资料[1]）
靶点：PRTG
应用：潜在3型髓母细胞瘤治疗靶点
期刊/ PMID：《细胞》/ 38971152
发现：这项研究中，研究人员在四周龄的人类胚胎后脑中鉴定出一群Protogenin阳性（PRTG+ve）、MYC高表达、NESTIN低表达的干细胞。这些细胞在之后的胚胎发育过程中定位于菱形唇的室管区（RLVZ）。早期Prtg+ve菱形唇干细胞的癌变转化会引发3型髓母细胞瘤（Gr3-MB）。PRTG+ve干细胞与位于RLVZ内人类特有的交错血管丛相邻，该表型仅见于Gr3-MB，而没有在其他类型的髓母细胞瘤中观察到。研究人员观察到，将Gr3-MB与内皮细胞共培养可以促进肿瘤干细胞的生长，同时诱导内皮细胞出现不成熟的表型。在动物实验中，白喉毒素或PRTG靶向CAR-T细胞治疗皆在PRTG高表达Gr3-MB肿瘤中显示出治疗效果。这些结果显示人类Gr3-MB型肿瘤可能起源于早期胚胎RLVZ中，位于特定周围血管区域的PRTG+ve干细胞。靶向肿瘤中的PRTG高表达部分以及周围血管区域，可能是治疗Gr3-MB患儿的一种方法。
▲PRTG+ve干细胞在3型髓母细胞瘤中扮演关键角色（图片来源：参考资料[2]）
靶点：GLUT10
应用：增强T细胞抗肿瘤作用的糖代谢靶点
期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 39196962
发现：CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键组成部分，它们依赖包括葡萄糖在内的代谢物来维持其功能。虽然有氧糖酵解在效应T细胞（CD8+ Teffs）中被优先激活，但CD8+ T细胞在低葡萄糖和酸性肿瘤微环境（TME）中，如何调节葡萄糖摄取的机制仍然知之甚少。在这篇论文中，研究人员发现在细胞激活和抗肿瘤免疫过程中，CD8+ T细胞葡萄糖转运蛋白GLUT10的表达增加。而GLUT10的缺失会抑制肿瘤浸润CD8+ T细胞的葡萄糖摄取、糖酵解和抗肿瘤作用。然而仅补充葡萄糖并不足以恢复CD8+ T细胞在TME中的葡萄糖摄取和抗肿瘤功能。通过分析肿瘤环境中的代谢物，研究人员发现高浓度乳酸会与GLUT10的胞内结构域结合，降低CD8+ T细胞的葡萄糖摄取，进而抑制细胞激活和抗肿瘤作用。研究人员发现，设计用以破坏乳酸与GLUT10相互作用的模拟肽PG10.3可以促进CD8+ T细胞的葡萄糖利用、增殖和抗肿瘤功能，且该模拟肽与GLUT1抑制或PD-1抗体治疗具有协同作用。这些数据表明，GLUT10在CD8+ T细胞的葡萄糖摄取上扮演关键角色，而TME中积累的乳酸则通过直接与GLUT10结合降低其葡萄糖转运能力来抑制CD8+ T细胞。基于此，破坏乳酸与GLUT10结合可以作为增强CD8+ T细胞抗肿瘤效果的潜在策略。
靶点：RHOJ
应用：促进肺部组织再生的靶点
期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 39196961
发现：纤维化后肺部组织的再生需要形成新的功能性血管系统，这些血管对气体交换和与其他肺细胞之间的通信至关重要。目前科学家尚不清楚在没有纤维化的情况下肺血管如何再生。这项研究使用小鼠肺切除术（PNX）作为肺部切除后再生的模型，探讨了N6-甲基腺苷（m6A）修饰Foxo1 mRNA在肺部再生中的作用。结果显示，内皮细胞特异性敲除甲基转移酶样蛋白3（Mettl3）和Foxo1会导致无效的插入性血管生成（IA），这不仅阻碍了肺部再生，还加剧了纤维化。在PNX后，小鼠内皮细胞特异性敲除Mettl3导致无效IA，并上调了促纤维化因子，导致肺部从再生向纤维化过渡。进一步研究表明，抑制Mettl3-Foxo1信号通路会刺激在小鼠和人类的纤维化肺中一部分表达Ras同源家族成员J（Rhoj）的糖酵解型内皮细胞。在人类中，纤维化肺组织中表达Rhoj的内皮细胞与较差的肺功能相关，而在小鼠纤维化肺组织中抑制Rhoj则改善了肺功能和纤维化。因此，RHOJ可能是促进肺部组织再生的潜在靶点。
图片来源：123RF
靶点：Hepcidin
应用：治疗皮肤银屑病的靶点
期刊/ PMID：Nature Communications / 39112467
发现：银屑病是一种多因素导致的慢性炎症性皮肤病，其主要发病机制仍未完全解明。在本研究中，研究人员发现关键的铁调节激素——铁调素（hepcidin）在银屑病患者的表皮中高度表达，尤其是在难以治疗的脓疱型银屑病中。在小鼠急性皮肤炎症模型中的实验显示，源于角质形成细胞的铁调素在角质形成细胞中导致铁滞留，进而引起表皮过度增生和中性粒细胞的招募，这是银屑病皮肤病变的两大主要特征。此外，这些角质形成细胞的转录组分析显示了与人类银屑病中发现的典型通路一致的结果，表明铁调素在该疾病的发病机制中可能具有因果作用。这些数据表明，铁调素可能成为银屑病治疗的新治疗靶点。
▲源于角质细胞的铁调素在银屑病的发病机制中起到重要作用（图片来源：参考资料[5]）
潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。
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