▎药明康德内容团队编辑

乳腺癌是全球范围内第二常见的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）统计，超过80%的乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+）。近年来，针对ER的蛋白降解疗法已一跃成为重要的乳腺癌治疗模式，得到了业内的广泛看好，也引来罗氏、阿斯利康、辉瑞等大型药企纷纷布局，药明康德亦有幸能为其中的多款疗法进行赋能。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，对这些已经获批，或近期内有望获批的疗法进行盘点。

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口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）疗法

降解ER的小分子药物可以分为两大类，其中一种称为SERD。SERD与ER结合后通过引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。

早在2002年，首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市，治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物，便成了业内关注的重要方向。

疗法：Elacestrant

研发公司：Stemline Therapeutics

研发阶段：已获批

在诸多口服SERD药物中，Orserdu（elacestrant）率先撞线，于2023年获得美国FDA的批准。一项3期EMERALD试验显示，与标准治疗相比，elacestrant可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。此外，在肿瘤具有ESR1突变（会导致耐药）的患者组中，elacestrant也能将患者疾病进展或死亡的风险降低45%（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77）。

疗法：Giredestrant（GDC-9545）

研发公司：罗氏

研发阶段：3期临床

Giredestrant具有独特的作用机制，在降解ER之前就可以抑制它的功能，从而更好地抑制其介导的基因表达。在2期临床试验coopERA中，giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。

▲Giredestrant简介（图片来源：罗氏官网）

疗法：Camizestrant（AZD9833）

研发公司：阿斯利康

研发阶段：3期临床

Camizestrant在2022年2期临床试验的结果显示，与活性对照组相比，在晚期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。阿斯利康认为camizestrant有望成为未来乳腺癌内分泌疗法的新支柱，目前它在多项3期临床试验中接受检验，治疗早期乳腺癌患者。

▲Camizestrant的临床开发规划（图片来源：阿斯利康官网）

疗法：Palazestrant

研发公司：Olema Oncology

研发阶段：3期临床

Palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD，能够完全阻断野生型和突变型转移性ER阳性乳腺癌中，由ER驱动的转录活性，展示了良好的抗肿瘤效果。此前公布的1b/2期临床试验结果显示，无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中，都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定（SD）。

▲Palazestrant作为单药，或与CDK4/6抑制剂联用，均展现抗癌活性（图片来源：Olema Oncology公司官网）

疗法：Imlunestrant（LY3484356）

研发公司：礼来

研发阶段：3期临床

Imlunestrant是一款可穿越血脑屏障的SERD药物。它的设计目标是无论ESR1突变状态如何，均能够在整个给药期间持续抑制ER靶点的活性。去年12月公布的临床试验结果显示，imlunestrant作为单药疗法与CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）和芳香酶抑制剂联用，在治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌时达到62%的客观缓解率（ORR）和79%的临床获益率（CBR）。

▲Imlunestrant简介（图片来源：礼来公司官网）

PROTAC疗法

近年来火热的蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术也能用于降解ER。这种双功能分子的一端可与ER结合，另一端与E3泛素连接酶结合，将E3泛素连接酶募集到ER附近，驱动蛋白酶体介导的ER降解。此类疗法有望解决部分ER阳性乳腺癌的耐药性，包括ESR1突变产生的耐药性。

疗法：Vepdegestrant（ARV471）

研发公司：辉瑞/Arvinas

研发阶段：3期临床

2021年，辉瑞与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同开发这款广受关注的PROTAC疗法。今年5月公布的1b期临床试验结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂palbociclib，在接受过多种前期治疗的局部晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，达到42%的ORR。两家公司期望这款疗法能成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性疗法。

▲Vepdegestrant的研发布局（图片来源：辉瑞公司官网）

改变乳腺癌的治疗方式

得益于乳腺癌早期诊断技术的进步，越来越多的乳腺癌患者在癌症的早期就能得到确诊，尽早接受治疗，从而大幅延长了她们的生命。展望未来，此类能够降解ER的药物不仅有望治疗晚期乳腺癌，还可以预防早期乳腺癌患者在术后的复发，能改变未来乳腺癌的治疗方式，造福更多患者。

在本文介绍的几款潜在重磅疗法之外，还有多家其它生物医药公司开发的疗法也已经进入后期临床开发阶段（详情请见下表）。我们很高兴能为此类具有重大意义的药物赋能，也期待这些疗法的临床开发顺利，为ER阳性乳腺癌患者提供更多更好的治疗选择。

▲部分处于后期临床开发阶段靶向ER的蛋白降解疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，截至2024年8月28日）

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参考资料：

[1] Neupane et al., (2024). Oral SERD, a Novel Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer, https://doi.org/10.3390/cancers16030619

[2] Patel et al., (2023). An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective. npj Breast Cancer,https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

[3] Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved August 27, 2024, from https://www.who.int/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services

[4] Roche Pharma Day 2023. Retrieved August 27, 2024, from https://assets.roche.com/f/176343/x/72a34572bc/pharma-day-2023.pdf

[5] IN VITRO EVALUATION OF PROTAC® DEGRADER ARV-110 (BAVDEGALUTAMIDE) FOR CYTOCHROME P450- AND TRANSPORTER-MEDIATED DRUG-DRUG INTERACTION. Retrieved August 27, 2024, from https://www.arvinas.com/wp-content/uploads/2022/09/ISSX-Poster_Zhang_2022.pdf

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