结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过20%的病例与慢性炎症有关。结肠炎相关结直肠癌(CAC)是一种特别具有侵袭性的结直肠癌亚型，发生在长期处于慢性炎症环境中的炎症性肠病(IBD)患者中。国内最大的队列研究表明，同源重组途径基因突变是结直肠癌异质临床表型的另一个主要遗传危险因素。散发性结直肠癌通常通过腺瘤-发育不良-癌的顺序发展，而CAC的特点是体细胞突变的积累，促进了从炎症黏膜到发育不良再到癌的进展，CAC患者通常诊断为晚期，预后较差。到目前为止，结直肠癌的治疗遇到了巨大的挑战，特别是由于针对该疾病的治疗的耐药性的发展。研究表明，结直肠癌干细胞中的线粒体是耐药的靶点。炎症损伤加速了CAC的发生和发展。因此，探索癌细胞与TME细胞之间的内在联系对于更好地了解癌变也至关重要。
TME由各种类型的非恶性基质细胞组成，包括巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞和癌症相关成纤维细胞(CAFs)。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肿瘤进展、转移和治疗后复发中起关键作用。巨噬细胞的可塑性和异质性使得它们可以沿着M1-M2极化轴进行分类。肿瘤相关巨噬细胞通常表现为具有促肿瘤功能的M2样表型，而M1巨噬细胞具有抗肿瘤功能。因此，将TAMs重编程为M1样表型是促进肿瘤消退的一种有希望的策略。有多种方法可以从TAMs中选择M1表型或将TAMs从M2重编程为M1表型，包括TLR激动剂，靶向M1表型抑制蛋白的单克隆抗体和其他化合物。靶向治疗是利用小分子化合物特异性靶向肿瘤细胞中的基因，精确作用于癌细胞，抑制癌细胞增殖，减少对正常细胞的损伤，为癌症治疗提供新的见解。大量研究表明，来自中药的小分子单体可以通过靶向特定蛋白质发挥治疗作用。前期的研究表明牡荆素能显著调节AOM/ DSS小鼠肠道内巨噬细胞的极化，对肠道具有保护作用。尽管对肿瘤发生的理解取得了重大进展，但在牡荆素暴露后癌细胞和巨噬细胞之间相互作用的复杂性，特别是在免疫微环境中，仍然没有充分阐明。
在肿瘤微环境中牡荆素促进VDR的核易位（图源自Molecular Cancer ）
维生素D受体(VDR)在结直肠癌和结肠炎发病机制中的作用已经得到了很好的证实。值得注意的是，患有炎症性肠病和结直肠癌的患者经常表现出维生素D/VDR缺乏症。在结肠炎的发病过程中已经观察到VDR的早期下调，这与VDR缺陷CAC模型中更大、更多的肿瘤的发展有关。最近的研究表明，维生素D活性在癌症晚期变得失调，尽管已知它可以调节免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，从而抑制促炎细胞因子的产生。尽管对维生素D进行了广泛的研究，但关于肠道VDR在结肠炎到CAC转变过程中的生物学作用的关键问题仍未解决。因此，寻找新的VDR激动剂并探索其在炎性癌症中的治疗作用和机制是非常重要的。同样，从炎症性肠病到CAC转变过程中巨噬细胞发生的变化也是复杂的。在肿瘤微环境中，VDR和巨噬细胞都与CAC的进展有关，但它们是密切相关还是功能独立尚不清楚。考虑到VDR在CAC发展中的多重功能作用，VDR调节巨噬细胞从而保护宿主的细胞和分子机制是重要的。
研究建立了慢性结肠炎进展为结直肠癌(中期CAC)的小鼠模型，发现骨髓特异性VDR敲除小鼠在结肠中VDR表达较低，与M2型巨噬细胞的存在呈负相关。研究证实牡荆素可以靶向VDR并促进其转录功能。采用巨噬细胞和癌细胞共培养的方法模拟了牡荆素在肿瘤微环境中以VDR依赖的方式调节巨噬细胞，发现这种调节是通过VDR/PBLD途径实现的。此外，采用骨髓特异性敲除VDR的小鼠模型，研究牡荆素在炎症和肿瘤发生过程中对VDR的保护作用。研究结果阐明了通过调节肿瘤微环境中巨噬细胞的极化来解决慢性肠道炎症向结直肠癌转化的新途径和候选治疗药物。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02108-6
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