2024年9月29日是第25个“世界心脏日”。世界心脏日是由世界心脏联盟确定的，于1999年设立的节日，其目的是为了在世界范围内宣传有关心脏健康的知识，并让公众认识到生命需要健康的心脏。测序技术作为一项前沿的科学技术，它能揭示我们体内的基因密码，提供有关健康风险的宝贵信息，为心脏疾病研究和新药研发提供手段和方法。下面就让小诺带您了解一下目前测序技术在心脏科学研究中的应用热点吧！
案例一 原始巨噬细胞使人类心脏芯片平台长期血管化成为可能
Primitive macrophages enable long-term vascularization of human heart-on-a-chip platforms[1]
发表期刊：Cell Stem Cell
影响因子：19.8
发表时间：2024年
研究物种：人
研究方法：转录组测序、单细胞转录组测序等
复杂的解剖结构和心肌的高细胞密度使得在心脏组织内构建可灌注的血管网络的生物工程变得复杂。新生儿体内研究表明心脏驻留巨噬细胞在损伤后再生和血管生成中的关键作用。本研究将来源于人类多能干细胞的原始卵黄囊型巨噬细胞整合到血管化的心脏芯片平台中。巨噬细胞的加入显著影响了微血管化心脏组织在长达2周培养过程中的功能性和灌注性。巨噬细胞减轻了组织细胞毒性和无细胞线粒体DNA（mtDNA）的释放，同时上调了促血管生成、基质重构和心脏保护细胞因子的分泌。转录组测序显示心脏成熟基因和血管生成基因的上调。此外，单细胞转录组测序（snRNA-seq）和分泌体数据表明，巨噬细胞可能通过诱导胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）和肝细胞生长因子（HGF）的表达来促使基质细胞为血管发育做好准备。本研究结果强调了原始巨噬细胞在心脏组织的长期血管化中的重要作用，为治疗提供了见解，并推动了心脏芯片技术的发展。
案例2 MicroRNA-122介导的肝脏去靶向增强了心脏基因组编辑的组织特异性
MicroRNA-122-mediated liver detargeting enhances the tissue specificity of cardiac genome editing[2]
发表期刊：Circulation
影响因子：35.5
发表时间：2024年
研究物种：人和小鼠
研究方法：扩增子测序等
重组腺相关病毒（rAAV）广泛应用于心血管研究和基因治疗。尽管AAV 9型（AAV9）能高效转染肝脏、心脏和其他器官，其基因表达可以通过来自心肌肌钙蛋白T基因（Tnnt2/cTnT）的特定启动子靶向心肌细胞。AAV9-Tnnt2载体虽然在研究中广泛使用，但其相对于其他器官的心脏特异性仍需进一步研究。本研究基于Cre-LoxP、CRISPR/Cas9等技术，发现AAV9-Tnnt2载体在肝脏中广泛泄漏表达，向AAV9-Tnnt2转基因的3’-UTR引入miR122TS，能大幅降低其在肝脏组织中的表达泄漏，提高心脏特异性。本研究将优化后的AAV载体应用于心梗小鼠的基因治疗中，发现其能显著缓解心梗小鼠模型的疾病表型，并且不造成额外肝损伤。因此，本研究构建了更加严格的心脏特异性AAV体内基因递送载体，实现了AAV在心脏研究中的技术升级。
案例3：转录组、DNA甲基化组和染色质可及性整合分析揭示肥厚型心肌病的候选治疗靶点
Integrative analysis of transcriptome, DNA methylome and chromatin accessibility reveals candidate therapeutic targets in hypertrophic cardiomyopathy[3]
发表期刊：Protein Cell
影响因子：21.1
发表时间：2024年
研究物种：人和小鼠
研究方法：转录组测序、甲基化测序等
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病，其特征是通常由肌节基因突变引起的左心室原发性肥厚。HCM心脏重塑的机制仍未完全理解。通过多组学水平的整合分析研究HCM将有助于HCM的治疗。本研究使用HCM患者的心脏组织，通过核小体占据和甲基化组测序（NOMe-seq）以及RNA测序（RNA-seq）评估DNA甲基化、染色质可及性和基因表达。与对照组相比，HCM心肌的转录组、DNA甲基化组和染色质可及性显示出多方面的差异。在转录组方面，HCM心脏通过减少肌节和代谢基因表达以及增加细胞外基质基因表达，返回胎儿基因程序。在DNA甲基化组中，HCM识别出了高甲基化和低甲基化的差异甲基化区域（DMRs）。在染色质可及性方面，HCM心脏在不同基因组元素中显示出变化。包括SP1和EGR1在内的几种转录因子（TFs）在HCM中在核小体缺失区域（NDRs）中表现出胎儿样的结合基序。特别是在携带肌节突变的HCM小鼠模型中，抑制SP1或EGR1显著缓解了突变小鼠的HCM表型，并逆转了胎儿基因重编程。总体而言，本研究不仅提供了HCM心脏组织的高精度多组学图谱，还通过干预胎儿基因重编程为HCM治疗策略提供了启示。
案例4：空间微重力下硫胺素修饰的人多能干细胞衍生心肌细胞代谢重编程
Thiamine-modified metabolic reprogramming of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte under space microgravity[4]
发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子：40.8
发表时间：2024年
研究物种：人和小鼠
研究方法：转录组测序、代谢组学分析等
在航天飞行期间，心血管系统会对微重力做出显著的适应，并面临心脏重塑的风险。因此，需要进一步研究微重力对心脏形态、生理、代谢和细胞生物学的影响及其机制。自中国于2021年开始建设中国空间站（CSS）以来，作者利用神舟十三号飞船将人类多能干细胞衍生的心肌细胞（hPSC-CMs）送往CSS的天和核心舱。本研究中，暴露于空间微重力环境中的hPSC-CMs表现出心跳频率下降和异常的细胞内钙循环。代谢组学和转录组学分析揭示了空间飞行中hPSC-CMs的一系列代谢重塑，尤其是硫胺素代谢。微重力条件阻碍了hPSC-CMs对硫胺素的摄取。微重力或其拮抗类似物安普洛林导致的硫胺素利用下降影响了三羧酸循环的过程。它减少了ATP的生成，导致hPSC-CMs的细胞骨架重塑和钙稳态失衡。更重要的是，体内和体外研究表明，硫胺素补充可以逆转模拟微重力引起的适应性变化。这项研究代表了在中国空间站上进行的首个太空生物学研究，为进一步的航空航天生物医学研究奠定了坚实的基础。本研究数据表明，在航天飞行期间对人类心肌细胞进行硫胺素修饰代谢重编程的干预可能是对抗微重力的可行对策。
案例5 DDX17通过促进心力衰竭中的线粒体稳态来保护心脏功能
DEAD-box helicase 17 (DDX17) protects cardiac function by promoting mitochondrial homeostasis in heart failure[5]
发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
影响因子：40.8
发表时间：2024年
研究物种：人和小鼠
研究方法：甲基化测序等
DEAD-box解旋酶17 (DDX17) 是DEAD-box家族的典型成员之一，具有转录共激活因子活性。尽管DDX17在心肌中大量表达，但其在心脏中的作用尚未完全了解。本研究生成了心肌细胞特异性Ddx17敲除小鼠（Ddx17-cKO）、心肌细胞特异性Ddx17转基因小鼠（Ddx17-Tg），以及各种心肌细胞损伤和心力衰竭（HF）模型。在心力衰竭和心肌细胞损伤的小鼠模型中，DDX17在心肌中表达下调。心肌细胞特异性敲除Ddx17会促进自噬流阻塞和心肌细胞凋亡，导致渐进性心脏功能障碍、不良重构，并最终发展为心力衰竭。在病理条件下，恢复心肌细胞中的DDX17表达可以保护心脏功能。进一步研究表明，DDX17可以与转录抑制因子B细胞淋巴瘤6（BCL6）结合，并抑制动力相关蛋白1（DRP1）的表达。当DDX17表达减少时，BCL6的转录抑制减弱，导致DRP1表达增加和线粒体分裂，从而引起线粒体稳态受损和心力衰竭。本文还研究了心力衰竭患者心肌活检样本中DDX17表达与心脏功能及DRP1表达的相关性。这些发现表明，DDX17通过BCL6-DRP1途径促进线粒体稳态，从而在心力衰竭中保护心脏功能。
关于诺禾致源
公司业务覆盖全球6大洲约90个国家和地区，服务客户超7,300家。诺禾致源在全球范围内与众多学术机构建立了广泛的合作关系，完成多项具有国际先进水平的基因组学研究工作，截止2024年6月，联合署名发表或被提及的SCI文章总计26,520 余篇，累计影响因子近 176,950。目前已取得软件著作权425项，专利76项；合作伙伴遍布全球，包括4200余家科研院所和高校、680余家医院、2400余家医药和农业企业等。
诺禾致源的业务覆盖生命科学基础科研服务、医学研究与技术服务、建库测序平台服务，为全球研究型大学、科研院所、医院、医药研发企业、农业企业等提供基因测序、质谱分析和生物信息技术支持等服务。
参考文献：
[1] Landau S, Zhao Y, Hamidzada H, et al. Primitive macrophages enable long-term vascularization of human heart-on-a-chip platforms. Cell Stem Cell. 2024;31(8):1222-1238.e10. doi:10.1016/j.stem.2024.05.011
[2] Yang L, Liu Z, Chen G, et al. MicroRNA-122-Mediated Liver Detargeting Enhances the Tissue Specificity of Cardiac Genome Editing. Circulation. 2024;149(22):1778-1781. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065438
[3] Gao J, Liu M, Lu M, et al. Integrative analysis of transcriptome, DNA methylome and chromatin accessibility reveals candidate therapeutic targets in hypertrophic cardiomyopathy. Protein Cell. Published online May 23, 2024. doi:10.1093/procel/pwae032
[4] [4] Han X, Qu L, Yu M, et al. Thiamine-modified metabolic reprogramming of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte under space microgravity. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):86. Published 2024 Apr 8. doi:10.1038/s41392-024-01791-7
[5] Yan M, Gao J, Lan M, et al. DEAD-box helicase 17 (DDX17) protects cardiac function by promoting mitochondrial homeostasis in heart failure. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):127. Published 2024 May 24. doi:10.1038/s41392-024-01831-2
