一般来说，阴性结果不容易发表，更不要说中医药研究、最后还是发表在临床顶级刊物。但，我们看到了一篇中医药临床试验的文章，它就做到了！于是今天和各位分享下。2024年7月2日，权威期刊《Annals of Internal Medicine》（《内科学年鉴》）（医学一区，IF=19.6）在线发表了由中国中医科学院广安门医院刘志顺教授团队的最新研究成果，题为：“Effect of Acupuncture on Neurogenic Claudication Among Patients With Degenerative Lumbar Spinal Stenosis : A Randomized Clinical Trial”，研究者进行了一项严格设计的随机对照试验，以证实针灸对无立即手术指征的中枢性退行性腰椎管狭窄症（DLSS）患者主要神经源性跛行疼痛症状的影响。本文得出结论针刺可缓解以神经源性跛行性疼痛症状为主的DLSS患者的疼痛特异性残疾，但针刺改善水平未达到最小临床意义差值（MCID）。从优效性检验角度来说，它是阴性结果。这篇文章具有非常不一样的借鉴意义。尤其对那些以个体主观感受作为评价指标的研究。
题目：针刺对退行性腰椎管狭窄症患者神经源性跛行的影响:一项随机临床试验
背景：针刺可改善退行性腰椎管狭窄症(DLSS)，但证据不足。
目的：探讨针刺治疗DLSS的疗效。
设计：多中心随机临床试验。
地点：中国的5家医院。
参与者：DLSS和主要神经源性跛行疼痛症状的患者。
干预：针灸或假针灸(SA) 18次，疗程6周，治疗后随访24周。
测量方法：
结果：共入组196例，每组98例。基线时，针刺组的改良RMDQ平均评分为12.6 (95% CI, 11.8 ~ 13.4)， SA组的修正RMDQ平均评分为12.7 (CI, 12.0 ~ 13.3)， 6周时降至8.1 (CI, 7.1 ~ 9.1)和9.5 (CI, 8.6 ~ 10.4)，调整后的平均变化差异为-1.3 (CI， -2.6 ~ -0.03);P < 0.044)，与SA相比改善了43.3%。在6周时，获得最小和实质性临床有意义改善的参与者比例的组间差异为16.0% (CI, 1.6%至30.4%)和12.6% (CI， -1.0%至26.2%)。针刺组报告治疗相关不良事件3例，SA组报告治疗相关不良事件3例。所有的事情都是温和而短暂的。结论：针刺可缓解以神经源性跛行性疼痛症状为主的DLSS患者的疼痛特异性残疾，但与SA的差异未达到MCID。治疗6周后，效果可持续24周。1.在2019年3月至2021年8月期间，对263名参与者进行了资格筛选，其中196名随机分配接受针灸(n=98)或SA (n=98)。共有178例患者(针刺组87例，SA组91例)在第6周提供了改良RMDQ数据，174例(88.8%)完成了研究。两组之间的基线特征相似。针刺组和SA组的DLSS平均持续时间为8.8 (SD, 8.4)年，参与者的平均年龄分别为64.8 (SD, 7.0)岁和65.5 (SD, 7.8)岁。针刺组平均治疗16.6次(SD, 4.0)， SA组平均治疗17.1次(SD, 3.1)；针灸组88.8%的参与者和SA组92.9%的参与者完成了80%以上的治疗。基线时针灸组为12.6 (95% CI, 11.8至13.4)，SA组为12.7 (CI, 12.0至13.3)；在6周时分别降至8.1 (CI, 7.1至9.1)和9.5 (CI, 8.6至10.4)；改良后RMDQ的平均变化的调整差异为1.3 (95%CI, 2.6至0.03; P=0.044)，具有统计学意义，但小于最小临床意义差值MCID（本文设置为2.5）。在敏感性分析中也发现了类似的结果，在随机假设下对缺失的数据进行多重估算，并在MMRM模型中将临床地点作为固定或随机效应添加。- 改良后的RMDQ实现最小(比基线减少30%)临床有意义改善的参与者比例
在治疗6周时，针灸组中55.4% (CI, 45.0%至65.8%)的参与者达到了最小的临床有意义的改善，而SA组为39.5% (CI, 29.5%至49.4%)，组间差异为16.0% (CI, 1.6%至30.4%)。- 改良后的RMDQ实现最小实质性(比基线减少50%)临床有意义改善的参与者比例。
此外，在治疗6周时，针灸组和SA组分别有37.9% (CI, 27.7%至48.1%)和25.3% (CI, 16.4%至34.3%)的参与者取得了实质性的临床意义上的改善，组间差异为12.6% (CI, 1.0%至26.2%)。在24周的随访期间，针灸组与SA组相比，达到最小和实质性临床有意义改善的参与者比例更高：今天，老郑带大家领略一下这篇临床试验是如何设计和分析的！研究采用多中心随机临床试验。在中国5家三级医院进行。志愿者通过报纸、网站、微信(腾讯)和医院海报招募。- P（Population）参与者：年龄在50至80岁之间主要由中枢性DLSS引起的神经源性跛行疼痛症状的患者被纳入试验。（骨科医生根据病史和体格检查作出诊断，并通过磁共振成像或计算机断层扫描进一步证实。）如果参与者的臀部和/或腿部疼痛在数值评定量表(NRS)上得分至少为4分，臀部和/或腿部疼痛比下背部更严重，并且在改良后的RMDQ上得分至少为7分，则他们符合条件。
- I（Intervention）干预措施：针刺组：选双侧肾腧 (BL23)，大肠腧 (BL25)， 委中 (BL40)，承山 (BL57)，和太溪 (KI3)。每次治疗留针30分钟，每10分钟行针一次，每周治疗3次，6周内共治疗18次。
- C（Comparison）对照：假针刺组：选穴同针刺组，针刺入深度为2-3mm, 不行针。治疗方案同针刺组。
主要研究终点是患者报告的残疾，表现为第6周中文版修正RMDQ评分与基线相比的变化。修改后的RMDQ评分范围从0分(无残疾)到24分(最大残疾)，得分越高表示残疾程度越严重，减少2到3分作为最小临床重要差异(MCID)。在改良后的RMDQ中，与基线相关的至少30%和50%的减少分别被解释为识别患者的最小和实质性临床有意义改善的阈值。由NRS测量的站立、行走或脊柱伸展时的臀部和/或腿部疼痛和下背部疼痛(0至10分，得分越高表明疼痛严重;MCID, 1分);
一般DLSS症状(1 - 5分，得分越高表示症状越差)、身体功能(1 - 4分，得分越高表示功能越差)和对治疗的满意度(1 - 4分，1.5分或更低表示非常满意，1.5 - 2.5分表示比较满意)，测量方法为瑞士椎管狭窄问卷(SSSQ) (29-31);
以及通过医院焦虑和抑郁量表测量的焦虑和抑郁的严重程度(0到42，分数越高表明症状越严重)。
- S（Study design）研究类型：多中心随机临床试验
郑老师：这个研究的主要结局是前后得分变化，它提出了最小临床重要差异(MCID)的概念，意味着它是一项优效性临床试验。
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区组：区组为4和6
- 随机化：使用基于网络的中央随机化系统，将患者随机分配，按照1:1比例随机分至针灸或假针灸(SA)组
随机化方案由独立的第方公司制定，并由没有参与临床试验的其他人员维护。
在每个临床中心，一名没有参与治疗和结果评估的研究助理登录到基于网络的中央随机化系统来确定组分配。
受试者、结果评估者和统计分析人员对治疗分配不知情。
估计196例参与者的样本量将在5%的双侧显著性水平提供80%的统计学功效，检测出改良RMDQ评分2.5分的组间差异。
标准差SD为5.5；
脱落率为20%；
双侧显著性水平5%；
统计学功效80%；
组间差异：改良RMDQ评分2.5分
设置2.5分的值是因为它是MCID 2 ~ 3的平均值，而MCID 2 ~ 3被认为是临床试验中计算样本量的最合适MCID。| 郑老师：优效性临床试验需要优效性界值，本文的优效性界值，变为MCID，设为2.5。优效性检验将增加样本量。 |
通过拟合重复测量(MMRM)的随机截距混合效应模型对主要结局进行分析。每次基线后随访观察到的基线评分变化是因变量。该模型包括基线值作为固定效应协变量，治疗组、就诊和就诊交互作用具有固定效应分类因子。每次就诊的组间比较通过治疗就诊相互作用的最小二乘平均值的差异来估计，并伴有P值和95%CI。同样的方法用于其他连续结果，如SSSQ的症状严重程度、身体功能和医院焦虑和抑郁量表。| 郑老师：重复测量资料现在基本上考虑用广义估计方程或者混合效应模型，一般不建议用重复测量方差分析。 |
分类变量(即最小应答者和实质性应答者的比例)使用重复测量广义线性模型进行比较，该模型具有二项分布和恒等联系，其中包括与MMRM模型相同的协变量。首先，采用随机缺失假设下的预规划多重插值方法，评估缺失数据的敏感性;具体而言，使用回归方法生成100个输入数据集。经过多次插补后，对100个多次插补数据集中的每一个进行MMRM模型分析。参数估计采用Newton-Raphson算法的最大似然法，分母自由度采用Kenward-Roger法计算。使用Rubin规则计算总体估计值。其次，考虑到中心差异，将中心变量作为固定效应或随机效应添加到MMRM模型中。
5.所有分析均按照意向治疗原则使用SAS，版本9.4 (SAS Institute)进行，双侧P值小于0.05认为具有统计学意义。所有次要结果的比较都没有调整，因此被认为是探索性的。这篇文章我非常喜欢，不知道诸位有没有注意，本文其实是一个阴性的结果。这样一个阴性结果为什么发表了，并且还发了这样一个IF=19.6的权威杂志呢？老郑简单讲讲！首先，发表这篇论文的的通讯作者是刘志顺，国内著名的针灸学者和研究者，在国际上顶刊发表多篇论文，在AIM杂志之前也有发表经历，团队得到学术界认可。这一点，当然非常非常重要。第二，这篇文章其实取得了差异性分析的阳性结果，针刺组和假针组，结局指标差别为-1.3 (CI， -2.6 ~ -0.03);P < 0.044)，但没有没有达成优效性的目的（效应值置信区间跨过了2.5的优效性界值）。因而，本文的主要结局存在统计学差异，但没有临床意义。第三，最小临床意义差值(minimal clinically important difference,MCID)的设置非常关键。很多研究者开展中医药临床研究，主要评价指标是主观性的，比如自感疼痛评分、生命质量、中医症状等。对于这一类我们称之为PRO（患者报告结局），统计学的差异性，不一定代表临床意义。现如今， 对临床研究结果的判断已从单纯关注统计学差异（P<0.05），发展到同时关注结果的临床意义和临床效应量的大小。随机对照试验报告规范CONSORT 及其补充声明强调，试验结果推导时除了统计学意义还需结合临床意义考虑。假设检验能帮助我们判断结果看到的差异是否来自随机误差（即两组数据是否真正存在差异），但差异的变化幅度是否具有临床意义呢？这个问题可以通过最小临床意义差值（MCID）来回答，只有当临床研究结果的变化幅度超过MCID时，我们才能认为这种变化是具有实际临床意义的。本研究主要结局在6周时，差异存在统计学意义，但为什么说是阴性结果呢？因为这个差异并未达到最小临床意义差值。作者最后说：证据不足！这是基于优效性检验的结论而言，一开始的假设是什么，结论就有什么。而我们很多中医药研究，阴性结果要吹出阳性结果，次要结局指标当主要下结论。所以我老是说，中医研究要拿出实事求是的勇气来，尤其那些中医药学术大咖。不建议一方面说中医研究和西医不同，评价体系不同，然后另外一方面一旦在西医杂志上发表文章，有大吹特吹中医的厉害。不能好处全你占呀。所以，老郑说，这篇文章值得借鉴，第一，提出中医药研究MCID的理念，第二，事实求是根据本文的设计方案来分析与下结论。所以，阴性结果不要怕，没有临床意义也不要怕，只要研究做得规范，研究本身“有意义”，发文不是难事！| 本公号回复“ 原文”即可获得文献PDF等资料，如果进一步需要全流程指导临床研究设计与分析，请联系郑老师团队，微信号：zz566665 |
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