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编译丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
新冠mRNA疫苗的成功研发和广泛应用，让我们见证了mRNA疫苗的巨大潜力。如今，mRNA疫苗正在成为未来癌症治疗的有前景的候选药物。基于mRNA的癌症治疗性疫苗具有开发速度快、可个性化制备，以及安全给药等优点。基于mRNA的癌症疫苗的多项临床前和临床试验已经证明其对黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠肿瘤具有积极疗效。尽管已经取得了显著进展，但与感染性疾病不同，有效的抗肿瘤治疗，特别是针对实体瘤的治疗，需要激活更强大的细胞和体液免疫才能达到临床疗效。2024年10月28日，中国科学院动物研究所魏妥课题组北京大学未来技术学院程强课题组合作，在 ACS Nano 期刊发表了题为：Spleen-Targeted mRNA Vaccine Doped with Manganese Adjuvant for Robust Anticancer Immunity In Vivo 的研究论文【1】。该研究开发了一种脾脏靶向的mRNA疫苗——Mn@mRNA-LNP，旨在将编码肿瘤抗原的mRNA和锰佐剂（Mn2+）同时递送到脾脏的树突状细胞（DC）中，促进树突状细胞的成熟和表面抗原呈递，并刺激细胞毒性T细胞的产生。共递送的Mn2+作为安全有效的免疫佐剂，激活STING信号通路，促进I型干扰素的分泌，进一步增强抗原特异性T细胞应答，有效抑制了小鼠肿瘤模型以及肿瘤切除术后复发模型的肿瘤进展。此外，Mn@mRNA-LNP联合免疫检查点抑制剂进一步增强了完全肿瘤抑制，延长了总生存期。
总的来说，这种“All-in-One”mRNA疫苗通过改善脾脏靶向和免疫激活，显著增强抗肿瘤免疫应答，为未来治疗性mRNA疫苗的临床转化提供了一个有吸引力的策略。
mRNA疫苗的有效性取决于抗原呈递细胞（APC）的摄取及其高效的抗原呈递。脾脏作为最大的次级淋巴器官，在调节免疫应答中发挥着至关重要的作用。因此，靶向脾脏，尤其是其中的树突状细胞（DC）将是提高mRNA疫苗尤其是癌症疫苗效力的有效途径。2020年4月，程强、魏妥等人在 Nature Nanotechnology 期刊发表论文【2】，开发了一种器官选择性靶向纳米颗粒平台——SORT，SORT递送系统通过在广泛使用的四组分LNP系统添加阳离子脂质（例如DOTAP）、阴离子脂质（例如18PA）或可电离脂质（例如DODAP）作为第五组分，可将mRNA选择性递送到小鼠的肺、脾脏或肝脏，为靶向脾脏的mRNA癌症疫苗的开发提供了有价值的见解。![]()
然而，只是将编码抗原的mRNA递送到树突状细胞，可能还不足以充分激活抗肿瘤免疫反应，通常还需要免疫佐剂的共刺激。近年来的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是增强抗肿瘤免疫应答的有效途径。STING激动剂可诱导树突状细胞成熟并刺激I型干扰素分泌，增强整体免疫激活。此外，越来越多的证据表明，作为STING激活剂的锰离子（Mn2+）可以直接激活cGAS，增强cGAMP与STING的结合亲和力，从而刺激CD8+ T细胞和NK细胞的活化。2022年12月，四川大学华西医院宋相容团队在 Science Advances 期刊发表论文【3】，发现使用脂质纳米颗粒（LNP）将编码抗原的mRNA和Mn2+佐剂共包装递送，肌内注射后可诱导对新冠病毒变异株产生强烈的免疫应答，证实了Mn2+不仅能通过激活STING通路促进抗原呈递细胞（APC）的成熟，还能通过促进溶酶体逃逸来提高mRNA表达。考虑到脾靶向的SORT-LNP的配方中含有带负电荷的脂质，这可能有助于在不影响mRNA封装效率的情况下负载更多的Mn2+。通过静脉注射将编码肿瘤抗原的mRNA和Mn2+佐剂共递送至脾脏树突状细胞，有望显著增强树突状细胞在脾脏中的成熟和抗原呈递，从而快速激活周围T细胞的抗癌免疫。但值得注意的是，虽然STING在免疫细胞和非免疫细胞中广泛表达，但Mn2+在非免疫细胞中的过量蓄积可能会增加全身细胞因子释放综合征（细胞因子风暴）的风险。将Mn2+佐剂靶向递送至脾脏，可最大限度地减少其在非免疫细胞中的蓄积，从而减少相关毒性副作用。这为开发有效且安全的mRNA癌症疫苗指明了新方向。
在这项最新研究中，研究团队提出了一种“All-in-One”策略，开发了一种同时封装Mn2+和肿瘤抗原mRNA的脾脏靶向mRNA疫苗，共递送到脾脏中的树突状细胞，从而增强抗原呈递和免疫激活。
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首先，研究团队利用SORT技术，通过引入不同比例的阴离子脂质（18PA、DOPG和DOPS）来制备和优化一系列脂质纳米颗粒（LNP），以增强脾脏靶向mRNA的递送。随后，研究团队评估了脾脏靶向的LNP通过内吞作用进入树突状细胞的效率，以及其促进树突状细胞成熟的能力。
研究结果表明，DOPS（二十二碳八烯酸）-LNP在体外和体内都表现出更高的被树突状细胞细胞摄取的能力，从而增强体液免疫和特异性T细胞杀伤。然后，研究团队利用DOPS-LNP平台来优化Mn2+装载，开发了Mn@mRNA-LNP（DOPS/Mn2+质量比=1:1），具有更高的Mn2+装载效率（66%）。Mn2+显著提高了DOPS-LNP的转染效率，并通过激活cGAS-STING通路促进树突状细胞成熟和抗原呈递，从而诱导强大的OVA特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。
最后，负载OVA-mRNA的最佳Mn@mRNA-LNP有效地抑制了B16-OVA肿瘤（黑色素瘤）的进展，并通过递送编码多种MC38新抗原的mRNA在皮下移植MC38肿瘤（结直肠癌）小鼠模型中表现出更强的肿瘤抑制效果。值得注意的是，抗PD-1单抗的联合治疗进一步提高了肿瘤完全消退率，并延长了小鼠模型的总生存期。
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综上所述，该研究这种“All-in-One”mRNA癌症疫苗通过改善脾脏靶向和免疫激活，显著增强抗肿瘤免疫应答，为未来治疗性mRNA疫苗的临床转化提供了一个有吸引力的策略。
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2024年10月10日，程强课题组与魏妥课题组合作，在 Advanced Materials 上发表了题为：Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model 的研究论文【4】。该研究通过结合基于脂质纳米颗粒（LNP）的靶向递送和mRNA序列的受控表达，开发了一种器官和细胞双重特异性的mRNA-LNP递送平台，其具有简化的三组分LNP，可以将mRNA靶向递送到肺、肝脏和脾脏，通过在mRNA序列中引入特定的miRNA靶位点，进一步增强了mRNA在靶组织中特定细胞类型的蛋白质翻译控制。研究团队将这一联合策略命名为SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting），其根据细胞内miRNA丰度来区分肿瘤细胞和正常细胞的mRNA表达。在黑色素瘤肺转移小鼠模型中，SELECT递送了编码肿瘤特异性细胞毒性蛋白（hELANE）的mRNA（引入了miR-142和miR-126靶位点），表现出选择性mRNA递送到肿瘤病灶并显著抑制了肿瘤生长。总的来说，SELECT具有作为新型精准肿瘤治疗方法的巨大潜力，也为靶向特定细胞类型的其他mRNA疗法提供了良好前景。
中国科学院动物研究所魏妥研究组诚聘博士后2名，具有以下研究背景的申请者优先考虑：纳米材料（新型生物材料合成、脂质纳米药物研发等）；生物应用（基因编辑、基因治疗、肿瘤免疫治疗等）。应聘者请将个人简历以及能证明本人能力的相关材料发邮件至：weituo@ioz.ac.cn。论文链接：
1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c09902
2. https://www.nature.com/articles/s41565-020-0669-6
3. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq3500
4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202409812![]()
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