2024年8月2日,全球首款针对于实体肿瘤的TCR-T细胞疗法--afamitresgene autoleucel (afami-cel) 正式获批上市，获批数据显示： afami-cel的总体反应率为 43%，其中 4.5% 的患者癌症消失。对于有缓解的患者，预计 2 年 总生存率（OS）为 70%，这对于既往无药可用的难治性肉瘤患者是巨大的生存突破。这是10多年来滑膜肉瘤迎来的第一个全新治疗选择！同时这款疗法也有了自己响当当的大名--TECELRA®，为实体瘤开创治疗新纪元，具有里程碑式的意义！（注：值得中国病友们振奋的是，“天价”疗法不再遥不可及，中国已成功研发出多款针对各类实体肿瘤的TCR-T疗法，并在国内多家知名癌症中心启动临床，很多晚期患者已成功入组接受治疗！不想看全文的可以直接提交资料至全球肿瘤医生网申请4006667998）
宣战实体瘤的终极武器！全新TCR-T免疫疗法震撼登场
人体的免疫防御机制主要依靠体内的白细胞军团，作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，它们是人体里面的特种兵，一旦发现癌细胞，T细胞首先主动出击，杀灭敌人，因此，它也被称为“杀手T细胞”。
大部分肿瘤患者体内没有足够能识别和杀伤肿瘤细胞的T细胞，对于这些患者，医生可以采用一种称为工程T细胞受体（TCR）治疗的方法。
TCR-T技术，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术，需要从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，这种新型的疗法可以允许医生为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。
这款疗法之所以备受期待，上市后引起全球轰动，开启实体瘤治疗新纪元，主要是因为以下三点：
1.扩增数量高达数十至上百亿的“活的”细胞疗法。与CAR-T疗法不同，TCR-T是通过收集患者自己的 T 细胞，并对其进行改造使其具有改良的 TCR 而制成的。这些 TCR 具有增强的识别肿瘤特异性抗原蛋白的能力，这种蛋白质在肝癌，滑膜肉瘤等一些癌细胞表面高表达。一旦经过改造并扩增到数十至上百亿级别，具有增强 TCR 的 T 细胞就会通过一次性治疗放回您的体内，精准识别并疯狂攻击表达特定的癌细胞。
步骤1 ：血液和肿瘤组织检测，确认HLA类型和MAGE-A4阳性
| CAR T细胞疗法 | TCR-T细胞疗法 | |
| 结构体 | – 由细胞内和细胞外结构域组成的工程受体 | – 天然或最低限度工程化的 TCR |
| 目标 | – 仅针对细胞表面抗原 | – 针对 MHC 类分子呈现的细胞表面和细胞内抗原 |
| 优点 | – 细胞靶标不受 MHC 复合体限制。 – 血液癌症的良好治疗效果 | – 实现更多样化的靶标，因为它可以靶向细胞内抗原 – 允许与 MHC 进行高度敏感的结合相互作用实体瘤治疗中的令人鼓舞的结果 |
| 缺点 | – 对实体瘤影响不大 – 副作用如细胞因子释放综合征和神经毒性 | – 受 MHC 相容性限制 – 细胞因子释放综合征和神经毒性等副作用 |
| FDA 状态 | – 批准治疗多种癌症 | – 预计上市时间（2024年8月） |
目前，无论国内还是国际上，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、宫颈癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的临床数据都显示出了强大的抗癌活性。相信这一疗法未来将在各类实体肿瘤中开花结果。
近期，一项由全球免疫学泰斗，美国癌症研究协会Steven A. Rosenberg 教授团队领导的针对患者独特的肿瘤新抗原而设计的全新TCR-T疗法公布重磅的2 期试验中期数据研究成果发表在了国际顶级医学期刊《自然医学》上，引起巨大轰动，也为全球结直肠癌患者点亮了新的希望！
在这项试验中，共有 7 名MMR（错配修复功能正常）的结肠直肠癌患者入组，值得一提的是，这些患者都是已经接受过两种或两种以上化疗后病情有所进展的晚期难治性患者。
这些患者入组后，首先接受部分手术切除，并使用肿瘤样本来识别新抗原和新抗原反应性 T 细胞。然后将识别出的新抗原反应性 TCR 编码到逆转录病毒载体中，转导到患者的 自体外周血淋巴细胞 (PBL) 中，从而能够产生更强的抗肿瘤免疫力。
结果显示：7 名患者中有 3 名出现部分反应，包括肝脏、肺和淋巴结转移消退，缓解持续时间为 4 至 7 个月。并且总体而言，治疗耐受性良好。
转移性直肠癌，左肺术后局部复发和纵隔淋巴结消退。
转移性结肠癌患者，支气管镜记录的右肺淋巴管炎受累（顶部，轴向）、腹膜后淋巴结和肝周肿瘤（中和底部，冠状方向）的消退。
转移性直肠癌患者的肝转移、门管淋巴结和多个肺转移的消退。
这项研究提供的早期结果表明，使用经过基因改造以表达个性化新抗原反应性 TCR 的 T 细胞进行过继性细胞治疗可以被耐受，并可介导转移性结直肠癌患者的肿瘤消退。这项试验目前仍在美国进行中，我们期待后续将公布更多卓越的临床结果。
美国的一位晚期胰腺癌患者登上了全国各大媒体的头条，因为她在一项针对已扩散至肺部的转移性胰腺癌的实验性治疗中取得了成功！研究人员提取出她的T细胞，在体外进行基因改造，制备出数量巨大的能够特异性识别她体内的KRAS G12D突变癌细胞的TCR-T细胞，再将这支能够精准杀伤癌细胞的T细胞大军回输到W女士体内。当162亿个免疫细胞回到W女士体内后，奇迹出现了。一个月后，W女士体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，W女士的病灶竟然消失了72%！治疗六个月后，这种效果仍然持续，她重新回到了正常生活！研究人员认为它有可能使数百万人受益。
医生们在《新英格兰医学杂志》上报道说，新疗法是一种“活药”，这意味着经过修饰的 T 细胞应该在免疫系统内继续生长和增殖，并且它们会保持警惕以防癌症复发。医生表示，这种疗法可有效治疗多种癌症，包括结肠癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌。
近期，北京协和医院肝脏外科团队，“利用TCR-T细胞治疗一例晚期乙肝相关肝癌患者”的临床研究成果，荣登《临床和分子肝病学》的封面论文，引起轰动！标志着我国TCR-T研究的重大进步，并再次验证了TCR-T疗法治疗实体瘤的有效性及可行性，为肝癌等实体瘤患者带来了新的曙光！
SCG101是一种针对乙肝表面抗原（HBsAg）特定表位的在研自体T细胞受体T（TCR-T）细胞疗法，先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）、新加坡卫生科学局（HSA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）、香港卫生署（DOH）的临床试验批准，用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的治疗。值得一提的是，它是全球首创（First in class）的一款针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品！
北京协和医院肝脏外科研究团队，为一名54岁、无法手术的晚期[中国肝癌（CNLC）分类IIb期]乙肝相关肝癌（HBV-HCC）患者，输注了单剂SCG101，并持续随访6.9个月。结果显示：靶肿瘤病灶分别减少74.5%、47.5%。患者病情稳定至少6.9个月！
Letetresgene autoleucel（“lete-cel”）是美国Adaptimmune公司研发的一种新型的针对实体肿瘤抗原 NY-ESO-1 的工程化 TCR T 细胞疗法。
Lete-cel 包含自体 CD4 和 CD8 阳性 T 细胞，这些细胞经过基因改造后，可表达能够识别 NY-ESO-1 肽的 T 细胞受体 (TCR)。与天然存在的 TCR 相比，这种经过改造的新型TCR-T疗法对 NY-ESO-1:HLA 复合物的结合亲和力高出 12 倍以上。
2024 年 CTOS 年会上公布的这项代号为 IGNYTE-ESO 开放标签的2期国际试验，共入组了98名符合条件的存在 NY-ESO-1 表达的转移性或不可切除的粘液样/圆细胞脂肪肉瘤和滑膜肉瘤患者。
最终共有77名患者接受单采，清淋化疗后成功进行 lete-cel 细胞回输，剂量为 1 -15 x 10^9 个TCR-T细胞。截至 2024 年 3 月 1 日，64 名患者可评估。
结果显示：在总体人群（n = 64）中，lete-cel 的总体缓解率 (ORR) 为 42%（95% CI，29.9%-55.2%）（中央独立审查评估），其中完全缓解 (CR) 率为 9%，有6名患者肿瘤靶病灶全部消失！部分缓解 (PR) 率为 33%。47% 的患者病情稳定 (SD)，疾病控制率高达89%！
其中，滑膜肉瘤患者（n = 34）的 缓解率（ORR ）为 41%（95% CI，24.6%-59.3%），粘液样/圆细胞脂肪肉瘤患者（n = 30）的 ORR 为 43%（95% CI，25.5%-62.6%）。完全缓解率（CR） 分别为 9% 和 10%；疾病控制率分别为82%和96%！
曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗水平发达的国家，很多病友在苦苦等待中遗憾离开。值得中国病友们振奋的是，“天价”疗法不再遥不可及，中国已成功研发出多款针对各类实体肿瘤的TCR-T疗法，并在国内多家知名癌症中心启动临床，很多晚期患者已成功入组接受治疗！
18-75岁，男女不限，无严重基础疾病；
仅患一种恶性实体肿瘤，肝癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、胰腺癌等实体瘤；
经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法；
各项检查符合要求且至少1年的预期寿命。
想寻求TCR-T疗法及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
随着全球首款TCR-T细胞疗法的成功上市和国内企业的不断努力，全球范围内TCR-T细胞疗法领域有望迎来爆发式增长。预计在未来几年内，将有更多TCR-T细胞疗法产品获批上市，为患者提供更多样化、更精准的治疗选择。
越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。
参考资料：
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