导读
在前期研究工作中，广州医科大学易伟-周志课题组以PPARγ靶标结构为基础、生物学功能为导向，近年来接连开发出(S)-VSP-77（Chem. Sci. 2020, 11, 2260）、抗菌药物芬替康唑（Pharmacol. Res. 2021, 154, 113653）、抗血栓药物双香豆素（Bioorg. Chem. 2022, 129, 106191）以及 (R)-YG-C-20（Biomed. Pharmacother. 2022, 154, 113653）等多个高效低毒的原创化学分子或已上市药物，作为靶向 PPARγ的候选新药化合物。
随后，该课题组基于表观遗传调控介导[如细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）等]的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制学说，在靶向PPARγ的新药研究领域取得系列新进展，近期代表性工作如下：
1) 借助“老药新用”策略，发现抗骨质疏松药物-雷洛昔芬为PPARγ直接配体，对其结构进行优化后得到原创候选物YGL-12。YGL-12作为选择性 PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化抑制剂，展现出高效安全的抗II型糖尿病以及治疗非酒精性脂肪肝的效能（Eur. J. Med. Chem. 2024, 269, 116325 & CN117964602A）。
(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116325)
2) 通过基于结构的高通量虚拟筛选、化学靶向修饰以及体内外生物学评估，开发出源于天然产物白杨素的候选化合物YGT-31。YGT-31作为一种新型的选择性PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化抑制剂，表现出高效安全的抗II型糖尿病及逆转肝脂肪变性效能（Eur. J. Med. Chem. 2024, 276, 116728 & CN115093389A）。
(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116728)
3) 在前期开发的原创可逆O=S=N-Se共价修饰半胱氨酸核心弹头基础上（Chem 2023, 9, 3335），通过靶向 PPARγ-LBD半胱氨基酸残基Cys285的定点设计与导向合成，成功开发出一类原创有机硒BTSA类衍生物，作为选择性 PPARγ可逆共价调控剂/Ser273位点磷酸化抑制剂 （J. Med. Chem. 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02803 & CN117229231A）。
(https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02803)
4) 鉴于受表观遗传调控的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制在当代新药开发领域的重要研究意义，该课题组在国际TOP期刊《Metabolism-Clinical and Experimental》正式发表了题为“Recent advances and therapeutic applications of PPARγ-targeted ligands based on the inhibition mechanism of Ser273 phosphorylation”的综述论文。该综述全面阐述了PPARγ-Ser273磷酸化在多种人类重大疾病（如II型糖尿病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤、炎症等）发生/发展过程中所起的关键病理/生理功能，并系统梳理了基于这一特定机制的 PPARγ配体的开发现状以及治疗应用情况（Metabolism2025, 163, 156097）。
(https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156097)
上述工作是在易伟教授与周志副研究员共同指导下,以及侯宁教授课题组的大力支持与协助下，分别由陈方园博士、马磊博士以及刘青妹硕士等主导完成。该系列工作得到了国家自然科学基金、广东省杰出青年基金、广东省“创新强校”工程、广州市“岭南英杰”人才工程以及广州医科大学高水平大学建设人才引进计划等项目的大力资助。
