人类面临AMR危机，疫苗能做什么？

文摘 2024-11-19 15:20 北京

全文约3800字，编译自公开资料。

题图：图源世界卫生组织

当微生物（如细菌、真菌、病毒和寄生虫）在暴露于旨在杀死它们或限制其生长的药物（如抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗疟药和驱虫药）时也发展出继续生长和增殖的能力，就发生了抗微生物药物耐药性（AMR）。结果，药物变得无效，感染在体内持续存在，并可传播给他人。

AMR是人类当前面临的最严重的健康威胁之一。到2050年，它可导致每年1000万人死亡，给全球经济造成100万亿美元的成本^[1,2]。每年 11 月 18 日至 24 日，以前称为世界抗微生物药物意识周，今年更名为世界AMR意识周（WAAW），以提升人们对AMR的认识和理解。2024 年的主题仍然是“共同预防AMR”，鼓励所有部门谨慎使用抗微生物药物，共同努力并加强针对抗微生物药物耐药性的预防措施。

本月，世界卫生组织总干事谭德塞在沙特吉达举行的第四届全球高级别抗微生物药物耐药性部长级会议上，阐述了一个令人警醒的现实：AMR正在威胁我们所依赖的药物效能。当前讨论的不仅是超级细菌感染导致人们死亡的风险，而是每年确有130万人正因此丧命^[3]。

今年9月联合国大会通过的《AMR政治宣言》^[4]设定了明确的目标，包括到 2030 年将与AMR相关的死亡每年减少10%。《AMR政治宣言》强调了关键方面，包括获得疫苗、药物、治疗和诊断工具的重要性，以及建立融资机制以支持应对抗AMR的研究和创新的必要性。当前的任务是将其转化为具体行动，特别是以下三个优先事项：

1）增加来自国内和国际的可持续融资。

2）增加研究、开发和创新，以解决“抗AMR研发枯竭”的问题。

3）增加公平获取优质抗微生物药物的机会，同时确保合理使用。

这些承诺强调了AMR四方联合秘书处的作用，该秘书处由联合国粮食及农业组织（FAO）、联合国环境规划署（UNEP）、世界卫生组织（WHO）和世界动物卫生组织（WOAH）组成。《宣言》还呼吁建立一座新的“生物技术桥梁”，旨在促进研究、开发和创新，以找到应对全球威胁的解决方案^[5,6]。

那么，人们在面临AMR危机时能用疫苗做什么呢？

1. 现有疫苗的广泛应用可降低AMR的冲击

疫苗可以直接或间接减少AMR的出现和传播。

首先，针对特定细菌病原体的疫苗可降低耐药病原体的流行率以及抗生素的使用。这种效果最好的例子可能是肺炎球菌疫苗。多项研究表明，疫苗接种者中病原体携带和感染的减少大大减少了抗生素处方，并减少了耐药菌株的传播。这些发现表明，群体保护是减少耐微生物药物肺炎球菌菌株循环的关键机制。此外，正如印度的数据所表明的那样，b型流感嗜血杆菌结合疫苗的引入减少了对抗生素的需求并避免了耐药细菌的持续演化。据估计，已经使用的针对肺炎球菌肺炎、导致肺炎和脑膜炎的b型流感嗜血杆菌（Hib）和伤寒的疫苗每年可避免约106,000例AMR相关的死亡^[7]。如果在全球范围内开发和推出针对结核病（TB）和肺炎克雷伯菌的新疫苗，每年还可以多防止543,000例相关死亡^[8]。

兽医和农业环境占全球抗生素消费量的50%以上，据报道，这是耐药性出现的重要驱动因素。最近的研究表明，在食用动物中使用疫苗可大大减少抗生素的使用并降低出现抗生素耐药性的风险。这也可能对人类健康产生影响，因为耐药决定因素可能会转移到感染人类的细菌上，或者耐药病原体可能会直接感染人类。然而，需要更多的研究来证实这一点^[8]。

其次，疫苗可预防在医院获得的细菌感染，通常称为“院感”（HAI）。由于对患者的健康影响和细菌感染传播的高风险，耐药性感染对医院等医疗保健机构的影响通常被认为是最糟糕的。

此外，疫苗接种通过预防病毒感染间接影响AMR。例如，流感疫苗可以减少抗生素的不当使用，并防止流感病毒感染患者可能发生的继发性细菌重叠感染。事实上，几项研究表明抗生素处方的减少范围从大约13%到64%不等。例如，世卫组织指出，如果世界上90%的儿童和老年人都接种了肺炎链球菌疫苗，那么每年可以节省3300万剂抗生素^[9]。针对24种病原体的现有疫苗的大规模应用可以将所需的抗生素数量减少22%，即全球每年减少25亿剂每日剂量，从而支持国际社会应对AMR的努力^[10]。

对其他已上市的疫苗，例如脊灰、白喉、破伤风，尽管尚未进行正式研究来量化它们对减少AMR 的影响，但通过减少抗生素使用从而减少对病原体的选择压力，推测疫苗通过间接机制做出重要贡献是合理的。

然而，疫苗的错误和虚假信息（misinformation & disinformation）传播会导致疫苗犹豫，破坏疫苗接种活动产生群体保护的能力。尽管疫苗免疫覆盖率有恢复的迹象，但COVID-19大流行期间覆盖率的下降导致麻疹、白喉、脊髓灰质炎和黄热病的暴发加剧，2021年有超过2500万儿童错过了至少一种疫苗。

同样重要的是要认识到疫苗的可及性和可得性并不公平。例如，今年的WUENIC数据^[11^]显示，全球儿童轮状病毒疫苗的全程接种覆盖率约为55%，各区域之间存在显著差异，世卫组织西太区低至7%，这表明疫苗可及性和覆盖率存在重大差距。

2. 开发新疫苗可进一步减少AMR的出现和传播

疫苗递送系统、佐剂、反向疫苗学、结构疫苗学、膜抗原通用模块（GMMA）、生物偶联和其他技术的进步正在为下一代疫苗铺平道路^[12]。多国企业正在开发各种针对病毒、细菌和寄生虫的疫苗，包括针对AMR病原体的疫苗。表1列出了常见的AMR病原体及其在美国和世卫组织的优先级别^[13]。

表1：AMR病原体概览

世卫组织分析了处于临床开发I-III期或临床前开发阶段（截至 2021年9月）的细菌疫苗管线，并将其与世卫组织AMR病原体清单进行匹配。2024年11月5日，世卫组织发布了17种急需疫苗的重点病原体列表^[14]，也充分考虑了AMR的因素。

世卫组织的菌苗候选疫苗格局按病原体类别、靶向病原体、开发阶段、疫苗是否针对多种病原体、疫苗是预防性还是治疗性、给药途径以及疫苗开发商的特征进行列示。有关范围、分析、限制和数据源的详细信息请参考世卫组织官网：Pipeline of bacterial vaccines for priority drug-resistant pathogens，该数据库最后更新于2022年7月。

世卫组织的统计共包含221种开发中的候选菌苗，其中112种正在临床试验阶段，不排除部分候选疫苗已中止开发。技术平台方面，使用最多的为多糖蛋白结合技术（38种），其次为重组蛋白技术（28种）^[15]。

图1：世卫组织统计的开发中的候选菌苗，按目标病原体分类。
橙色为临床前开发，绿色为临床开发阶段。

图2：世卫组织统计的开发中的候选菌苗，按技术平台分类

新疫苗的开发、上市和大规模应用道阻且长。为此，国际社会呼吁：

全球卫生界投资于研发，以更清楚地确定免疫接种对预防和减轻AMR的贡献。
作为国家卫生监测系统的一部分，国家加强AMR监测系统。
学术界扩大研究以加强免疫接种对AMR预防作用的证据基础，包括结果为阴性的研究，这些研究对于背景分析和理解与具有阳性结果的研究一样重要。
学术界致力于将从研究和学术界获得的知识翻译成多种语言，以确保政策制定者能够获得这些知识。

此外，单克隆抗体、噬菌体、微生物群靶向和创新诊断等工具可以和疫苗协力对抗AMR，人们需要一个全球综合策略和解决方案来有效对抗AMR。

参考资料：

[1] Global burden of antimicrobial resistance and forecasts to 2050. Kariuki, Samuel. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1172 – 1173.

[2] Stronger commitment and faster action against antimicrobial resistance.Nat Rev Microbiol 22, 589–590 (2024). https://doi.org/10.1038/s41579-024-01089-z.

[3] 联合国新闻. 世卫组织总干事: 抗微生物药物耐药性危机正在发生. 15 November 2024. https://news.un.org/zh/story/2024/11/1133531. Accessed 17 November 2024.

[4] United Nations. Political declaration of the high-level meeting on antimicrobial resistance. Updated 26 September 2024. FINAL-Text-AMR-to-PGA.pdf. Accessed 17 November 2024.

[5] United Nations. From Declaration to action: Antimicrobial resistance initiatives centre stage at Jeddah conference. 14 November 2024; https://news.un.org/en/story/2024/11/1156986; Accessed 17 November 2024.

[6] United Nations. From Declaration to action: Antimicrobial resistance initiatives centre stage at Jeddah conference. 14 November 2024; https://news.un.org/en/story/2024/11/1156986; Accessed 17 November 2024.

[7] KimC, Holm M, Frost I, et al. Global and regional burden of attributable and associated bacterial antimicrobial resistance avertable by vaccination: modelling study. BMJ Global Health 2023;8:e011341.

[8] Gavi. Vaccines: a key tool to tackle antimicrobial resistance (AMR). May 2024. https://www.gavi.org/news-resources/knowledge-products/vaccines-key-tool-tackle-antimicrobial-resistance-amr#prevention. Accessed 17 November 2024.

[9] United Nations. Invest more in vaccines to reduce deaths from drug-resistant superbugs. 10 October 2024. https://news.un.org/en/story/2024/10/1155561. Accessed 17 November 2024.

[10] Estimating the impact of vaccines in reducing antimicrobial resistance and antibiotic use: technical report. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[11] 世卫组织发布：2023年全球常规疫苗接种覆盖率. 13 November 2024. https://mp.weixin.qq.com/s/lBcDNyIEgeLX04_ytH-EHw. Accessed 17 November 2024.

[12] Gupta, A., Rudra, A., Reed, K.et al. Advanced technologies for the development of infectious disease vaccines. Nat Rev Drug Discov (2024). https://doi.org/10.1038/s41573-024-01041-z.

[13] Micoli, F., Bagnoli, F., Rappuoli, R.et al. The role of vaccines in combatting antimicrobial resistance. Nat Rev Microbiol 19, 287–302 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-020-00506-3

[14] 新鲜出炉：世卫组织发布急需新疫苗的重点病原体. 6 November 2024. https://mp.weixin.qq.com/s/o9Jkz30HpMdGfWAcmih7TA. Accessed 17 November 2024.

[15] Pipeline of bacterial vaccines for priority drug-resistant pathogens. 2022. https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/monitoring/who-review-of-bacterial-vaccines-in-development-for-priority-pathogens. Accessed 17 November 2024.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzOTgzNTIzNg==&mid=2247488973&idx=1&sn=84de4ac7921fcb99addf2608c0e75073

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