题图来源：Ooi et al. Sci Transl Med 2023文章内容一览：
1 登革热流行病学
2 登革热疫苗的研发进展
2.1 全球第一款登革热疫苗CYD-TDV
2.2 全球第二款上市的登革热疫苗为TAK-003
2.3 巴西布坦坦研究所开发的四价登革热减毒活疫苗
2.4 美国国立卫生研究院的TV005
3.1 mRNA登革热疫苗的目标产品概要（TPP）
3.2 mRNA登革热疫苗上市批准的监管假设
3.3 mRNA登革热疫苗的临床开发计划（CDP）登革热是一种由蚊媒传播登革病毒导致的急性疾病，是热带和亚热带地区的重大公共卫生问题。全球约38亿人口（95% CI：35−41）受到登革热的威胁[1]，报告发病率低于实际，且容易误诊。最近研究估计每年有5800−9600万登革热病例，2019年导致约36 055（95% CI：9 176−44 468）人死亡[2]。
传播登革热病毒的主要虫媒为埃及伊蚊，其次为白纹伊蚊，主要传播路径为人类−虫媒−人类。登革热传播受到人口密度和生态环境因素的影响，包括气温、降水和海拔，流行程度在国家之间和国家内不同区域间差异很大。登革热高流行地区的人群血清阳性率高，可通过血清学横断面研究了解流行情况。
登革病毒属黄病毒科黄病毒属，为脂质包裹的正义单链RNA病毒，有DENV1、DENV2、DENV3和DENV4四种血清型。登革病毒的结构域前膜（prM）蛋白和包膜（E）蛋白镶嵌于脂质包膜中，并呈现于病毒颗粒表面。登革病毒主要感染myeloid细胞包括巨噬细胞、单核细胞和树状细胞。 人类感染了一种血清型的登革病毒后产生针对该血清型的长效抗体，对其他血清型提供至多两年的交叉保护[3]。交叉保护减弱后，相对于感染同一血清型，感染不同血清型导致重症的风险更高，报告的相对风险比（RR）可达7倍左右[3]。第二次感染登革病毒后重症风险高于首次或后续感染，人们尚未彻底理解这一现象，尽管从病理学角度提出了抗体依赖疾病增强（ADE）和非结构域蛋白1（NS1）毒理学的解释。
在登革热疫苗上市之前，人们通过蚊媒控制防控登革热，但支持蚊媒控制降低登革热发病率或疾病严重程度的数据有限。疫苗是登革热防控的重要工具。临床研究报告过疫苗诱导的中和抗体高滴度和针对特定血清型的保护效力之间的相关性[3]，但尚未建立针对登革热疫苗的保护效力相关指标（correlate of protection，COP）。2.1 全球第一款登革热疫苗CYD-TDV（Dengvaxia®）于2015年首先在墨西哥上市，是一种四价重组减毒活疫苗。每一血清型的疫苗株架构基于黄热17D病毒株骨架，将编码prM蛋白和E蛋白的基因替换为野型登革病毒相应区域的基因。CYD-TDV在多国获批上市，用于9−45岁或9−60岁人群。世界卫生组织在2018年9月更新了登革热疫苗的立场文件[3]，替代了2016年的立场文件，主要关注CYD-TDV。CYD-TDV的批准基于两个平行的3期多中心临床试验，参与者为10个亚洲和拉丁美洲国家的30 000名2−16岁儿童。此外，在泰国开展的2b临床试验提供了长期随访数据。临床试验使用3剂次疫苗，每两剂间隔6个月。主要效力终点为病毒学确认的任何程度的有症状登革热疾病，对主要终点的主动监测随访至第3剂后13个月。主动监测结束后进行了4年基于医院的安全性监测，监测持续至2018年中。2017年11月，人们使用一种新的血清检测方法对此前临床试验的部分血清样本进行了回顾性IgG ELISA检测，这一新方法使得人们可以区分接种疫苗前抗体阴性和阳性的血清，即区分未感染者和既往感染者。这一新的分析发现，既往感染者和未感染者接种CYD-TDV疫苗后的健康结局不同。既往感染者接种这一疫苗是安全而有效的。未感染者在接种这一疫苗后的起初两年可得到低水平的保护，此后感染发展为登革热重症或住院的风险升高。在≥9岁的人群中，这一风险在第1剂疫苗接种30个月后明显升高。基于这一发现，世卫组织于2018年4月更新了登革热疫苗免疫政策推荐，建议仅在确认血清阳性后或不检查既往感染但血清阳性率≥80%的高流行地区使用CYD-TDV。在2018年世卫组织更新立场文件后，2023年总结的证据表明CYD-TDV为6−8岁既往感染者带来的获益大于风险，因此，欧洲药监局批准了CYD-TDV在6−8岁人群使用，CYD-TDV的世卫组织资格预审文件也更新了这一信息。2023年CYD-TDV停产。2.2 全球第二款上市的登革热疫苗为TAK-003（Qdenga）。TAK-003是一种四价重组减毒活疫苗，以DENV2病毒株TDV-2作为病毒骨架，通过将编码prM蛋白和E蛋白的基因替换为野型登革病毒相应区域的基因获得其余三个血清型的疫苗株。TAK-003在欧洲和英国可用于4岁及以上人群，在印尼获批的年龄范围为6−65岁。2023年9月世卫组织会议讨论TAK-003的相关证据，2024年5月更新的立场文件[4]主要关注TAK-003。TAK-003全程免疫为2剂次，间隔3个月。TAK-003的3期效力保护临床试验在亚洲和拉丁美洲的8个国家的4−16岁儿童中开展，入组20 071名儿童，按2:1随机分配至TAK-003组和安慰剂对照组。主要效力终点为全程接种后30天至12个月内病毒学确认的任何程度的有症状登革热疾病，次要终点包括全程接种后30天至12个月内因登革病毒感染住院、重症、按接种前感染情况和按感染血清型分层的有症状登革热疾病。针对主要终点的保护效力为80%（95% CI：73−85）。针对次要终点中住院的保护效力为90%（95% CI：83−95）。接种前有无既往感染对接种后的保护效力有影响：在接种1剂疫苗57个月内，疫苗对既往感染者因感染任何血清型患病的保护效力为64%（95% CI：58−69），对接种前未感染者的保护效力为54%（95% CI：42−63）；疫苗对既往感染者住院的保护效力为86%（95% CI：79−91），对接种前未感染者的保护效力为79%（95% CI：64−88）。世卫组织推荐登革热高传播地区的国家考虑在其免疫规划中加入TAK-003疫苗。由于国家内部的登革热传播情况可能有很大差异，国家决策者可以考虑仅对高传播地区的6−16岁人群开展常规接种。基于当前有限的数据，人们尚无法排除接种前未感染者感染DENV3或DENV4后发生疾病增强的可能性，因此，世卫组织不建议各国免疫规划在登革热低、中流行地区实施TAK-003疫苗接种。为了回答疫苗对接种前无既往病史者感染DENV3或DENV4的收益风险比问题，人们正在利用大规模接种开展研究。世卫组织推荐有登革热既往病史的旅行者接种TAK-003，年龄范围为6−60岁。2.3 巴西布坦坦研究所开发的四价登革热减毒活疫苗（Butantan-DV，TV003）来自美国国立卫生研究院，正处于3期临床试验阶段。3期临床试验分2−6岁、7−17岁和18−59岁三个年龄组，在3年内入组了16 235名参与者，计划随访5年。主要终点为病毒学确认的任何血清型感染导致的登革热疾病，关键次要终点为基线血清学情况和不同血清型相关的登革热疾病。研究也将了解不同年龄组的针对登革热疾病的保护效力[5]。为期2年的随访观察到，疫苗对登革热疾病的保护效力为79.6%（95% CI：70.0−86.3），对接种前未感染者的保护效力为73.6%（95% CI：57.6−83.7），对既往感染者的保护效力为89.2（95% CI：77.6−95.6）；针对DENV-1的保护效力为89.5%（95% CI：78.7−95.0），针对DENV-2的保护效力为69.6%（95% CI：50.8−81.5），随访期间未检测到DENV-3和DENV-4。接种后21天内征集性全身性不良事件在疫苗组中更常见（58.3%的参与者，安慰剂组为45.6%）。表1：三种已上市或处于三期临床阶段的登革热减毒活疫苗的数据![]()
*VCD定义：经病毒学确诊的发热性疾病（连续 3 天中的任意 2 天体温≥38°C）或研究者怀疑为登革热的临床疾病，且血清型特异性RT-PCR呈阳性。
2.4 美国国立卫生研究院继续开发TV005，这是TV003的高剂量版本。一项受控人体挑战试验（CHIM）发现[7]，TV005疫苗耐受性良好，保护所有接种疫苗的志愿者免受 DENV2 或 DENV3 感染导致的病毒血症（两组均无感染）。安慰剂接种者在攻毒后出现病毒血症（研究 1 中为 100%，研究 2 中为 85%），并且在任一血清型攻毒后均出现皮疹。2.5 印度多家公司正在研发登革热疫苗，包括印度血清研究所（SII）私人有限公司[8]、印度免疫学有限公司（Indian Immunologicals Ltd，IIL）和Panacea[9]。3.1 mRNA登革热疫苗的目标产品概要（TPP）2024年3月，世卫组织讨论了未来登革热疫苗的，针对mRNA登革热疫苗的TPP提出了表2中的建议[6]。 表2：mRNA登革热疫苗TPP
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上市批准的监管要求取决于疫苗制造商所在的国家，首先应获得国家上市许可，随后申请世卫组织预认证或资格预审（WHO PQ）。首次许可应仅针对高疾病负担人群，年龄范围为4-59 岁，无论血清状态如何。其余人群（4 岁以下和 59 岁以上）可以作为上市后研究和说明书扩展研究的目标。由于目前尚未确定针对任何 DENV 血清型的免疫保护相关性指标（COP），因此需要临床终点（保护效力）。因此，效力试验仅在有记录的针对年龄的高负担国家（例如部分东南亚和拉丁美洲国家）才有可能开展。针对每种 DENV 血清型的中和抗体可能是保护效力的最佳替代指标。
DENV 血清型特异性中和抗体滴度应遵循 世界卫生组织的噬斑减少中和试验 (PRNT) 指南（必需）。
如果开发了确定中和抗体的替代方法（例如高通量微中和试验），则应根据PRNT 进行验证。
除了中和抗体之外，DENV 特异性抗体的测定（例如 IgM 和 IgG ELISA）可能有意义，但对于评估潜在疫苗效力而言并不重要。
细胞介导免疫的数据不太可能提供保护的免疫相关性。
- 细胞介导免疫测定可能有助于评估免疫记忆和保护的持久性。
登革热四价疫苗（减毒活疫苗）质量、安全性和有效性指南，参考世卫组织技术报告系列TRS 第 979 号附件 2（TRS第 932 号附件 1 的更新和替换）。3.3 mRNA登革热疫苗的临床开发计划（CDP）表3：mRNA登革热疫苗CDP建议[6]![]()
备注：所有数字仅供参考，应根据要求的统计效能和发病率（IIb和III期）计算样本量。 病例定义：经病毒学确诊的发热性疾病（连续 3 天中的任意 2 天体温≥38°C）或研究者怀疑为登革热的临床疾病，且血清型特异性RT-PCR呈阳性。
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[9]印度免疫学有限公司将在2026年推出登革热疫苗. Accessed September 20, 2024. https://www.sohu.com/a/www.sohu.com/a/714747641_121726405
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