上周讲的III期方案中，目标人群本来是不进行富集的，而后来因为一些研究成果，将目标富集到了KRAS野生型的结直肠癌患者中。今天这个研究是对上周讲的研究的一个post hoc分析（即事后分析），即分析计划未写在方案中，后续进行的分析。这篇文章的题目是“Acquired Genomic Alterations on First-Line Chemotherapy With Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer: Circulating Tumor DNA Analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance)。”文章发在了Journal of Clinical Oncology上。
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方案关键点
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结果
西妥昔单抗治疗组和贝伐珠单抗治疗组基线特征的没有显著差异（注意，最后一列有P值，是进行了比较的）。
西妥昔单抗治疗组耐药突变发生率是6.6%，与贝伐珠单抗治疗组类似（10.1%），同样的，从单个基因层面看，也基本上差不多。但是这些都比文献报道（历史对照）的后线治疗后耐药突变的发生率都低。
注：CS=西妥昔单克隆抗体联合化疗治疗组；BS=贝伐单克隆抗体联合化疗治疗组；EL=抗EGFR单克隆抗体在转移性结直肠癌中的后线治疗（其他文献报道，历史对照）。
11个具有耐药突变的患者临床特征和未获得突变患者的临床特征没什么区别。见下图：
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讨论
就这些结果，也太简单了吧！这个研究的创新性是第一次在随机对照试验中分析一线西妥昔单克隆抗体治疗后耐药突变的发生率，以及与后线耐药突变发生率的比较。
抗EGFR单克隆抗体治疗的耐药基因突变发生率很低，意味着可能还存在其他机制，比如表观遗传学或转录重编程等。
抗EGFR单克隆抗体治疗不再像之前只用于后线治疗，目前多用于一线治疗，尤其是在RAS/BRAF野生型mCRC中。尽管mCRC的治疗实践发生了改变且我们对耐药机制知之甚少，但是还有大量针对之前的机制进行靶向药物研究的工作，这些似乎在真实世界中没有那么重要了。而且既往研究表明ctDNA可以指导重新进行抗EGFR单克隆抗体治疗（即未获得耐药突变可重新进行抗EGFR单克隆抗体治疗）。尽管如此，我们仍不清楚一线西妥昔单克隆抗体治疗未获得耐药突变的患者是否与后线治疗获得耐药突变患者是否相同。因此我们迫切需要探索mCRC患者一线治疗的耐药机制，研发克服耐药机制的药物。
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结论
这些发现对于ctDNA如何指导mCRC中抗EGFR单克隆抗体重新进行治疗具有重要的转化意义，尤其是那些之前接受过抗EGFR单克隆抗体治疗的患者。
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临床知识小卡片
此项研究让我们了解了：
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