目标人群都变过：西妥昔单抗vs贝伐珠单抗III期方案解读
文摘
科学
2023-06-02 08:10
上海
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今天分享一篇主要结果发在JAMA上的一个试验方案关键点，文章的题目是”Effect of First-Line
Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in
Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized
Clinical Trial.”还是从关键点看起：
- 氟尿嘧啶在1990年代唯一的细胞毒性药物，可将生存期从12个月提高到15个月。
- 之后的治疗发展是氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂（mFOLFOX6治疗方案）或伊立替康（FOLFIRI治疗方案），一个随机交叉试验表明这两个治疗方案统计学上没有显著差异。
- 西妥昔单抗是EGFR的单克隆抗体，被批准联合伊立替康或用于伊立替康治疗失败后的EGFR表达结直肠癌患者（虽然后来试验表明西妥昔单抗效果和EGFR表达没什么关系）。
- 贝伐珠单抗是VEGFR的单克隆抗体，被批准为与氟尿嘧啶为基础的化疗联合治疗晚期结直肠癌。
目标：西妥昔单抗（联合mFOLFOX6或FOLFIRI）vs贝伐珠单抗（联合mFOLFOX6或FOLFIRI）作为晚期或转移性KRAS野生型结直肠癌患者的一线治疗方案的优劣（样本量计算是基于差异性检验[注意：不是非劣效设计]，但是研究结果显示两者没什么差异，这算是阴性结果，不过并不影响发表）。- 次要终点：无进展生存期（PFS），治疗失败的时间（TTF），缓解持续时间；评估毒性，对可以重新手术的患者进行描述，生活质量的影响；药物经济学方面的评价；前瞻性评估饮食、肥胖、体力活动和其他生活习惯对IV期癌症患者治疗相关毒性、无进展生存期和总生存期的影响。
18岁及以上，ECOG 0-1，KRAS野生型结直肠癌患者（此方案未将入选标准和排除标准明确分开，不过目前写方案一般都是分开的）。(5)试验的整体组织；例如，受试者多长时间接受访视，将接受什么评估和药物治疗简单流程图一张，此方案中治疗用药在另外一张表中表示（不过目前写方案一般把所有接受的检查、用药等都在一张表中）：这个算是比较常规的平行试验设计，但是这里边有几点需要注意的：1) 此试验刚开始所有患者都入，后来修改为只入KRAS野生型结直肠癌患者（因为最新研究显示KRAS突变患者无法从EGFR抗体治疗中获益），关键是已经入了860例患者，只有58例是KRAS野生型，重新计算了一下样本量，还需要再入756例！另外，从刚开始的3臂变成了双臂（因为最新研究表明贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合无法获益）。这些改动真是不小啊，一般我们都说不要随便改方案，但是这个案例说明如果非常有必要，不管多大的改动都可以改，做好科学性的设计即可。2) 这个方案值得一提的是在附录中放了5个关于基因检测的前瞻性的全方案：VEGF、VEGFR、TGF-β、EGFR、VEGF等的表达与疗效和安全性之间的关系；KRAS突变、BRAF突变等在结直肠癌中对预后的预测性。基因表达的数据发表在了Journal of Clinical
Oncology (JCO)上，真是样本量足够大，发JCO都不在话下。除了这些写在方案中的计划，还有个基因突变的事后分析（post hoc analysis）也发在了JCO上，通过ctDNA的检测监测治疗中获得的RAS、BRAF、EGFR、ERBB2和MET扩增的突变。关注我们，了解更多关于临床试验的知识
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