【学术】安罗替尼对进展期放射性碘难治性分化型甲状腺癌的疗效及对病灶摄碘功能的影响

1.研究对象。回顾性分析 2019年1月至2023年2月在聊城市人民医院行安罗替尼治疗的进展期RAIR-DTC患者。纳入标准: (1)符合进展期RAIR-DTC诊断标准［3］；(2)年龄≥18岁，根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，  RECIST)1.1，至少有1处可测量的远处转移病灶；(3)血液分析、肝肾功能基本正常。排除标准：(1)临床资料不完整；(2)既往接受过安罗替尼或其他TKI治疗；(3)血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)抗体(Tg antibody, TgAb)>4 900 U/L；(4)因严重不良反应要求退出或经调整药量后仍被评估为不能继续接受治疗，最终未能完成24周治疗疗程；(5)未遵医嘱服药或治疗期间接受了其他全身或局部治疗；(6)合并其他原发性恶性肿瘤。共纳入23例RAIR-DTC患者，其中男10例、女13例，年龄(59.1±8.7)岁。本研究通过聊城市人民医院医学伦理委员会的审批(批件号：2023165)，接受安罗替尼治疗的患者均签署知情同意书。

2.安罗替尼治疗。治疗前患者需完善的实验室检查包括：甲状腺功能检测，血清Tg、TgAb测定，血液分析，肝、肾功能检测，尿液分析及尿蛋白、肌酐水平测定等；影像学检查：¹³¹I全身显像，颈部超声，颈、胸部CT或PET/CT等。给予患者安罗替尼10 mg，1次/d，晨起空腹口服；连用2周后停药1周，3周为1个治疗周期，一直使用至出现进展、死亡或无法耐受的不良反应。在安罗替尼治疗期间，每6周复查患者血清学指标(Tg、TgAb等)，每12周进行1次CT等影像学检查，同时记录其治疗相关不良反应。

3.评估和观察指标。本研究分析患者安罗替尼治疗24周内的指标变化。(1)转移灶影像学疗效评价标准参照RECIST1.1，由2位具有5年以上工作经验的放射科医师测量安罗替尼治疗第12、24周靶病灶(target lesion， TL)最大径(同一患者同一部位有多处转移时，将TL最大径由大到小排列，取前2个TL的最大径之和作为该部位TL最大径，淋巴结则记录短径之和)。依据TL变化情况评价疗效，完全缓解(complete response， CR):所有TL消失，无新病灶出现；部分缓解(partial response， PR): TL最大径总和至少减少30%；疾病进展(progressive disease， PD): TL最大径总和至少增加20%，或出现新病灶；病情稳定(stable disease， SD): TL最大径总和减少小于PR，或增加小于PD。客观缓解率(overall response rate， ORR)=CR+PR患者占比；疾病控制率(disease control rate， DCR)=CR+PR+SD患者占比。

(2)记录安罗替尼治疗第6、12、18、24周患者血清Tg水平，计算与基线水平相比不同时间的Tg下降率，Tg下降率=(治疗后Tg-基线Tg)/基线Tg×100%。Tg采用全自动电化学发光免疫分析仪(Unicel Dxi800型，美国Beckman Coulter公司)检测(正常参考值范围：1.59～50.03 μg/L)。

(3)将不良反应按照美国国立癌症研究所常见毒性反应标准5.0版进行分级，分为1~5级［5］。

(4)选择部分患者进行诊断性¹³¹I全身显像(diagnostic¹³¹I whole body scan，  Dx-WBS)，评估安罗替尼治疗后病灶摄碘功能。以清除残留甲状腺(简称清甲)治疗后¹³¹I全身显像(post-treatment ¹³¹I whole body scan， Rx-WBS)为基线资料，评价Dx-WBS结果，分为：① TL碘摄取均增加；②超过50%的TL碘摄取增加；③低于50%的TL碘摄取增加；④ TL碘摄取均无增加。患者选择方法：将23例患者治疗12周时的TL最大径缩小率从高到低排序，选择前7例患者，分析其Tg下降率是否达到所有患者总Tg下降率的中位数，若Tg下降率≥总Tg下降率中位数，则进行后续Dx-WBS；若其Tg下降率＜总Tg下降率中位数，则顺延纳入下1例患者。7例患者在治疗12、24周后分别停服甲状腺制剂3周(期间正常服用安罗替尼治疗)，当血清TSH>30 mU/L时进行Dx-WBS。

4.统计学处理。应用IBM SPSS 26.0软件进行分析，符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料以M(Q1，Q3)表示，定性资料以频数(百分比)表示，组间Tg水平及TL最大径的比较行Friedman检验，P<0.05为差异具有统计学意义，进一步成对比较时，P值经Bonferroni法校正。

1.患者基线资料。23例进展期RAIR-DTC患者中，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer， PTC)18例，甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid cancer， FTC)5例。23例患者共34个TL，其中肺转移灶14个，颈部淋巴结转移灶10个，骨转移灶5个，纵隔淋巴结转移灶3个，胸膜转移灶2个；有11例患者存在多部位远处转移。患者在安罗替尼治疗前均接受过¹³¹I治疗，¹³¹I治疗累计剂量≤10.0 GBq 的2例，10.0～22.2 GBq的18例，≥22.2 GBq的3例。23例患者Rx-WBS显示所有靶病灶均未摄碘。

2.治疗后TL变化。23例患者肺及颈部淋巴结TL最大径在安罗替尼治疗前和治疗12、24周之间差异均具有统计学意义(χ²值：10.15、49.73，均P<0.05；表1)；治疗第12、24周时分别与基线成对比较，上述TL明显缩小(χ²值：14.76、22.14、17.48、31.12，均P<0.001)，无新发病灶；治疗12周和24周间TL差异无统计学意义(χ²值：5.65、9.02，P值：0.314、0.070)。安罗替尼治疗24周，23例患者中有8例达PR，15例达SD，没有患者达到CR，ORR 和DCR分别为34.8%(8/23)和100%(23/23)。典型患者安罗替尼治疗前后靶病灶CT对比见图1。

3.血清学评估。23例患者基线Tg水平为384.5(210.9,1 605.0) μg/L，在安罗替尼治疗后Tg水平均呈下降趋势，治疗6、12、18、24周时Tg水平分别为189.5(85.0,483.3)、127.7(52.4,319.8)、82.0(40.2,213.5)和80.1(39.9,205.0) μg/L，各阶段Tg水平差异有统计学意义(χ²=56.90，P<0.001)；治疗后4个时间段分别与基线成对比较，Tg水平均明显下降(χ²值：4.23、5.50、7.79、7.86，均P<0.001)，治疗后12周与18周差异有统计学意义(χ²=3.06，P<0.001)，治疗后18周与24周差异无统计学意义(χ²=12.57，P=0.059)。

4.不良反应。无患者因严重不良反应退出治疗。23例患者治疗后均出现不良反应，绝大部分均为1~2级，未出现4级以上不良反应以及与不良反应相关的死亡事件。常见不良反应为高血压、手足综合征、高三酰甘油血症、蛋白尿等(表2)，给予对症治疗后均缓解。

5.摄碘功能。7例患者在安罗替尼治疗12、24周后分别停服甲状腺制剂3周(期间正常服用安罗替尼治疗)，血清TSH>30 mU/L时行Dx-WBS示所有TL未摄碘(图2)，与清甲后Rx-WBS结果一致。

RAIR-DTC患者生存期普遍较短，从发现转移灶起10年生存率约为10%［6］。以TKI为代表的分子靶向药物的疗效已被证实，其通过阻断相关信号通路以及抑制新生血管的形成来发挥抗肿瘤作用［7］。安罗替尼具有强大的抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，是首个获批准用于RAIR-DTC的国产原研多靶点TKI［8］。本研究对23例RAIR-DTC患者的安罗替尼治疗情况进行了分析。

本研究的ORR和DCR分别为34.8%(8/23)和100%(23/23)，均与安罗替尼临床试验结果相近［9］。23例患者接受安罗替尼治疗后，与基线相比血清Tg及肺及颈部淋巴结TL最大径差异均有统计学意义(均P<0.05)，提示安罗替尼能有效抑制肿瘤生长，降低RAIR-DTC患者血清Tg水平。但治疗18周与24周血清Tg差异、治疗12周与24周肺及颈部淋巴结TL最大径差异均无统计学意义(χ²值：5.65～12.57，均P>0.05)。因此，笔者认为安罗替尼治疗RAIR-DTC疗效明确，在治疗12~18周可获得较高的客观疗效，治疗24周效果趋于稳定。本研究23例患者的不良反应以高血压、手足综合征、高三酰甘油血症、蛋白尿等为主，症状均较轻，提示安罗替尼治疗RAIR-DTC安全性较好。

RAIR-DTC患者的再分化治疗也是研究的热点。与细胞再分化相关特异基因表达产物包括钠碘同向转运蛋白(sodium iodide symporter， NIS)、TSH受体(TSH receptor，TSHR)等［10］。DTC细胞中表达的NIS保留与滤泡细胞相似的功能，如碘摄取和碘化，利于¹³¹I治疗［11］。TSH与TSHR结合后，可通过激活相关信号通路诱导NIS转录。现有的研究表明，NIS与TSHR的表达异常可能是RAIR-DTC对¹³¹I治疗不敏感的原因，影响二者表达的主要信号通路包括激活丝裂原活化蛋白激酶和磷酸肌肽3激酶途径［12］。体外研究表明，作用于这2个通路上靶点的分子靶向药物可以提高甲状腺碘代谢基因的表达水平和细胞摄碘率，如司美替尼、达拉菲尼和曲美替尼［13］。安罗替尼可选择性抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGFR)2和3、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)1~4、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)-α和-β、细胞因子受体(cytokine receptor, c-KIT)和原癌基因RET 等靶点［14-15］，但本研究7例患者安罗替尼治疗后Dx-WBS显示所有TL未摄碘(图2)，与清甲后Rx-WBS结果一致，表明安罗替尼在诱导RAIR-DTC再分化和增强摄碘功能方面并未展现出有效的作用。原因可能如下：(1)安罗替尼通过阻断恶性细胞中的VEGFR2和3、PDGFR、FGFR等级联反应抑制肿瘤进展，未促进失分化病灶再摄碘可能是由于未涉及关键位点；(2)本研究中患者病灶摄碘功能的测量采用传统¹³¹I显像，而未使用断层，可能导致微小摄碘灶未被检测到；(3)目前靶向药诱导再分化治疗的长期效果仍在研究中，且并非所有患者都能获益，这可能与基因类型改变或其他生物因素参与调节有关；(4)本研究选择的病例数少且随访时间较短，存在不可避免的偏倚，尚需扩大样本量，延长随访时间，进一步观察其疗效。

总之，本研究结果表明，安罗替尼对进展期RAIR-DTC有明确的疗效且不良反应较小，该药疗效在12~18周达到最强，24周趋于稳定。另外，本研究未发现安罗替尼具有诱导RAIR-DTC细胞再分化、提高摄碘能力的作用。

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