【学术】基线PET/CT代谢参数对弥漫性大B细胞淋巴瘤双表达类型患者的预后预测价值

弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma, NHL)类型，约占所有病例的30%~40%［1］。利妥昔单克隆抗体+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松(rituximab+cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+prednisone, R-CHOP)方案是一线治疗方案，但仍有约40%的患者表现为复发难治［2］。细胞-髓细胞瘤病毒癌基因(cellular-myelocytomatosis viral oncogene, c-Myc)和B细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2, Bcl-2)蛋白过表达被定义为双表达淋巴瘤(double-expression lymphoma, DEL)，约20%～30%的DLBCL患者会出现 DEL［3-4］。多项研究表明，DEL更有可能表现为高细胞增殖核抗原Ki-67指数、中/高风险国际预后指数(international prognostic index, IPI)和活化B细胞亚型等预后不佳特征［3-6］。然而，部分DEL患者治疗后缓解，预后与非DEL患者无差异，需进一步分层筛选高危患者，避免过度治疗低危患者。

目前，¹⁸F-FDG PET/CT被强烈推荐用于DLBCL患者的分期和一线治疗［7］。尽管评估中最常用的参数是病变部位的SUV_max，但研究表明基线肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis, TLG)对于预测DLBCL总生存(overall survival, OS)率具有更好的预测能力［8-9］。本文研究PET代谢参数与DEL患者预后的关系，旨在对DEL患者进行更加准确的预后分层。

1.研究对象。回顾性分析2015年6月至2022年9月于南京大学医学院附属鼓楼医院(58例)以及南京医科大学第一附属医院(60例)经组织病理学检查确诊的118例DLBCL患者的¹⁸F-FDG PET/CT影像学资料和临床资料，其中男66例、女52例，年龄28~85岁，中位年龄62.5(54.0，68.2)岁。纳入标准：(1)经组织病理学检查证实为DLBCL；(2)均行基线¹⁸F-FDG PET/CT检查；(3)基线PET/CT存在阳性病灶。排除标准：(1)既往有其他肿瘤病史；(2)曾接受过化疗或放疗；(3)失访；(4)病历资料不全；(5)手术切除原发灶；(6)肝脏SUV_mean超出1.3~3［10］。收集患者的临床资料及实验室检查结果，包括年龄、性别、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)水平、B症状、美国东部肿瘤协作组行为状态(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS)评分、IPI评分、Ann Arbor分期、结外有无累及和骨髓有无累及等。根据WHO推荐，使用c-Myc≥40%和Bcl-2≥50%作为DEL的最佳阈值。ECOG PS评分将患者的活动状态分为0～5，共6 级。本研究经南京大学医学院附属鼓楼医院和南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理编号：2021-624-02、2022-SR-318)，研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

2. PET/CT显像。使用荷兰Philips公司GXL-16 PET/CT仪和德国Siemens公司Biograph 16HR PET/CT仪，¹⁸F-FDG由南京江原安迪科正电子研究发展有限公司生产，放化纯>95%。所有患者行¹⁸F-FDG PET/CT显像前禁食6 h以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下。根据患者体质量静脉注射¹⁸F-FDG 3.70~5.18 MBq/kg，注射后嘱患者静卧休息50~60 min, PET/CT全身扫描范围由颅底至大腿中部，必要时至双足水平。CT扫描条件：管电压120 kV、管电流100 mA、层厚2 mm(Philips GXL-16)；管电压120 kV、管电流150~200 mA、层厚5 mm(Siemens Biograph 16HR)。PET扫描条件：采集7~10个床位，每个床位1.5 min(Philips GXL-16)；采集6~7个床位，每个床位2.0 min(Siemens Biograph 16HR)。采集结束后，响应线图像重建获得CT、PET的横断面、矢状面、冠状面图像；PET图像采用CT数据进行衰减校正，获得PET/CT融合图像。

3.图像分析。采用LIFEx7.0.0软件对患者PET图像进行勾画。(1)PET/CT图像均由2名具有8年工作经验的核医学科主治医师分别完成1次勾画，勾画结果差异较大时由核医学科主任医师参与讨论后决定；(2)软件以41%SUV_max为阈值，自动勾画计算MTV，所有病灶MTV相加得到总MTV(total MTV, TMTV)；记录所有病灶中数值最大的SUV_max；计算TLG，即所有病灶(SUV_mean×MTV)之和。

4.统计学处理。采用IBM SPSS 25.0和R4.2.2软件分析数据。不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示。以OS作为随访终点。OS定义为从诊断到任何原因导致死亡的时间或随访结束的时间。采用ROC曲线分析SUV_max、TMTV和TLG诊断OS率的最佳阈值。采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型、Kaplan-Meier生存分析对OS率进行预后分析，构建生存预测模型，绘制模型校准曲线、时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析评估模型效果。P<0.05为差异有统计学意义。

1.一般资料。表1总结了研究纳入的118例患者的临床特征。至2022年10月随访截止时，共有25例患者死亡，OS率为78.8%(93/118)。

2. ROC曲线分析。本研究中，采用ROC曲线分析计算最佳阈值，以区分低SUV_max组和高SUV_max组、低TMTV组和高TMTV组以及低TLG组和高TLG组。SUV_max的ROC AUC为0.586(P=0.171)，TMTV为0.705(P<0.001)，TLG为0.699(P<0.001)。SUV_max、TMTV和TLG的最佳阈值分别为19.4、230.9 cm3和1 922.3 g。

3.单因素及多因素分析结果(表1)。在单因素分析中, LDH水平、B症状、ECOG PS评分、IPI评分、SUV_max、TMTV和TLG是预测OS的因素。在多因素分析中,ECOG PS评分［风险比(hazard ratio, HR)=3.886,P=0.007］和TMTV(HR=4.649,P=0.003)是OS的独立预测因子。Kaplan-Meier生存分析显示，低TMTV组和高TMTV组、ECOG PS评分0~1分组和ECOG PS评分≥2分组的OS率差异有统计学意义(均P<0.001)。

4.预后预测模型的构建及评估。将Cox比例风险回归模型中筛选出的2个独立风险因素，包括临床指标(ECOG PS评分)和PET参数(TMTV)用于构建组合模型预测OS率(图1)。1 000次Bootstrap重复后预测列线图的1年或3年OS率的校准曲线显示，组合模型的估计值与实际观察值之间有很好的一致性(图2)。时间依赖性ROC曲线表明，在预测OS方面，组合模型比ECOG PS评分模型和TMTV模型具有更大的AUC(图3)。决策曲线分析结果表明，联合模型比其他模型具有更高的总体净获益(图4)。