复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼耳鼻整形外科是2017年6月成立的国内第一家眼耳鼻整形专业领域的新兴交叉学科，由张天宇教授担任学科主任，团队在眼耳鼻整形领域开展了大量疑难疾病的诊治工作，其中先天性外中耳畸形的诊治处于国际领先水平。
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第70期
颅骨干骺端发育不良
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1
颅骨干骺端发育不良是什么？
颅骨干骺端发育不良（Frontometaphyseal Dysplasia, FMD），是一种罕见的遗传性骨骼发育障碍性疾病。主要临床特征为耳畸形、颅面部畸形、骨化异常以及关节功能受限等。根据遗传学病因分为2型，FMD1和FMD2。
Gorlin和Cohen等在1969年首次报道FMD1，Morava等在2003年首次报道FMD2。
发病率低于百万分之一，目前FMD1和FMD2各有20余名患者被报道，我国仅有1例患者被报道。
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颅骨干骺端发育不良的临床表现
耳：招风耳、低位耳、外耳道狭窄、传导性或感音神经性听力损失。
眼：眼距过宽、睑裂下斜、角膜混浊、蓝巩膜。
颅面部特征：前额（眉弓）突出、眉毛浓密、宽鼻梁、短鼻、下巴小而尖。
口腔：高腭弓、牙齿缺失或萌出延迟、残存乳牙、牙齿咬合不良、唇裂、悬雍垂裂。
皮肤：臀部和大腿多毛、瘢痕疙瘩形成。
骨骼/肌肉：颅骨致密/硬化、颅骨窦发育不全、前囟开放、颈椎融合、脊柱侧弯、先天性髋关节脱位/挛缩、肘关节屈曲/挛缩、桡骨头脱位、腕关节挛缩、骨干致密、干骺端增宽、皮质变薄、手向尺侧偏、手指细长、指间关节挛缩、拇指远节指骨短而宽、小指弯曲。
心血管系统：动脉导管未闭、主动脉瓣二瓣化、主动脉根部增宽、肺动脉瓣狭窄、卵圆孔未闭。
泌尿生殖系统：肾积水、输尿管积水、隐睾、卵巢/子宫缺失。
呼吸系统：先天性喉狭窄、气管狭窄。
消化系统：婴儿喂养困难、幽门狭窄、胃食管反流、溃疡性结肠炎、脐疝。
内分泌系统：青春期延迟。
神经系统：智力障碍。
其他：短颈、颈部翼状褶皱、肩胛骨异常凸起。
3
颅骨干骺端发育不良会遗传吗？
FMD属于单基因遗传病，大部分患者为新发突变，少数患者由父母遗传而得病。
FMD1目前已知的致病基因：FLNA。
遗传方式：X连锁显性遗传。常见的婚配型是女性杂合子，也就是临床表型较轻的致病基因突变的携带者，与正常男性婚配，男性子代中有50%的个体是FMD1患者，女性子代也有50%为杂合子，可能有FMD1的表现。
FMD2目前已知的致病基因：MAP3K7。
遗传方式：常染色体显性遗传。常见的婚配类型为患者为杂合子，与正常人婚配，其子代将有50%的概率为FMD2患者。
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怎么诊断颅骨干骺端发育不良？
FMD可根据病史、临床表现和辅助检查进行初步诊断；
X线平片有助于了解患者骨骼发育情况；头颅CT能发现颅骨发育不良；
通过患者的基因检测，发现已知致病基因的突变后可确诊；
FMD应与其他疾病相鉴别：耳-腭-指(趾)综合征 Melnick-Needles综合征 Lenz-Majewski 综合征
5
如何治疗颅骨干骺端发育不良？
需要针对每个患者的情况，进行多学科序贯治疗：
耳鼻喉科/整形科：招风耳可行耳整形术，外耳道狭窄可行外耳道成形术。感音神经性耳聋可行人工耳蜗植入，以改善听力损失。
眼科：针对角膜混浊可考虑手术治疗以改善视力。
口腔颌面外科：牙齿缺失或咬合不良需进行牙齿矫正或种植治疗；唇裂和悬雍垂裂需行修补术。
皮肤科：瘢痕疙瘩可考虑激光或药物治疗，避免皮肤的感染及外伤。
骨科：严重的肢体畸形需要手术矫正；脊柱侧弯可佩戴支具或行手术治疗；手术治疗肘、腕关节和手指的挛缩。
心内科/心胸外科：对于动脉导管未闭、主动脉瓣及肺动脉瓣相关异常，需评估病情，必要时行手术治疗。
泌尿外科：肾积水和输尿管积水需要评估情况，必要时行外科手术治疗；隐睾可进行激素治疗及手术治疗。
儿外科/消化内科：幽门狭窄可行手术治疗，胃食管反流和溃疡性结肠炎需药物治疗，肚脐上疝可以手术修复。
内分泌科：青春期延迟可进行激素替代治疗。
听觉和言语：定期评估听力损失程度和言语发育情况、发音训练。
儿童保健科：定期评估智力发育及生长发育水平，提供适当的早期干预和特殊教育。
6
颅骨干骺端发育不良可以避免吗？
如果不想让后代患病，可以采用辅助生殖的方法受孕：
首先确定致病基因；
挑选受精卵，鉴定是否有致病基因存在；
将没有致病基因的受精卵植入子宫。
如果有过FMD生育史或者FMD患者已经怀孕，则可用产前诊断方法确定胎儿是否患病：
同样需要确定致病基因；
超声筛查（妊娠20-24周）也可以发现胎儿发育不良和部分大的结构畸形，但非确诊手段；
明确诊断需绒毛膜取样（妊娠11-14周）以及羊膜穿刺术（妊娠15周后）做FMD致病基因检测。
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