【内耳病理研究】周细胞在内耳疾病中的作用：综合性综述-《武汉协和医院内耳病理研究》第55期

- 第55期 -

1. 耳蜗和前庭微血管中周细胞的分布和功能

血管周细胞是贴附在毛细血管内皮细胞上的特殊细胞，在调节血流、维持血管通透性和生成新血管方面具有重要作用。在耳蜗中，它们高密度分布于螺旋神经节区域，与内皮细胞比例接近1:1，对维持血流调控和血迷路屏障（BLB）的稳定至关重要。研究发现，血管周细胞常集中于毛细血管的分支点或弯曲处，通过调节局部血流满足组织的氧气和营养需求。血管周细胞还通过分泌细胞外囊泡（EVs）与螺旋神经节神经元（SGNs）进行双向交流，这些囊泡含有促进神经元存活和修复的关键分子，如VEGF-A、BDNF等。此外，在前庭系统中，血管周细胞与半规管和耳石器官密切相关，帮助调节血流并支持前庭毛细胞和神经纤维的生存。其功能障碍可能导致血管密度下降、BLB破坏以及内耳液体稳态失衡。

总之，血管周细胞不仅维持耳蜗和前庭微血管的功能，还通过分泌生长因子和信号分子，直接支持神经元和毛细胞的健康运作，是维持听觉和平衡系统正常运转的关键角色。

图1 （a）耳朵的解剖结构，包括血管分布和组织（b）显示内耳周细胞及其主要功能的图形

2. 周细胞-内皮细胞相互作用以及对损伤和压力的反应

血管周细胞通过与内皮细胞的“嵌插连接”实现双向交流，在调控血流、血管通透性及细胞功能中发挥重要作用。血管周细胞可调控内皮细胞的增殖、迁移和分化，同时调节血管通透性和血流；反之，内皮细胞通过释放血小板源生长因子-B（PDGF-B）和转化生长因子-β（TGF-β）等因子影响血管周细胞的招募和功能。这一微妙平衡的破坏会导致血管功能障碍，进而引发听力和平衡问题。

研究表明，血管周细胞对压力和损伤敏感，其功能障碍与老年性和噪声性听力损失相关。在耳蜗中，血管周细胞丢失导致血管密度降低，损害螺旋神经节神经元功能。此外，血管周细胞可迁移至损伤部位，分泌炎症因子如IL-6和MCP-1，吸引免疫细胞，加剧损伤。

3. 与周细胞功能障碍相关的内耳疾病

3.1 听力障碍

血管周细胞功能障碍与多种内耳疾病相关，包括感觉神经性听力损失（SNHL）、前庭障碍和耳鸣。在老年性听力损失中，血管周细胞的丢失导致耳蜗微血管密度下降、血迷路屏障破坏和神经营养因子（如BDNF和NT-3）减少，从而损害毛细胞和听神经纤维。在噪声性听力损失的早期阶段，血管周细胞脱离毛细血管壁并诱发炎症和氧化应激，加重听觉损伤。此外，一些遗传性听力损失（如Norrie病和DFNA66）也与血管周细胞功能障碍和血管异常密切相关，表明血管周细胞在内耳健康中发挥关键作用。

3.2 前庭疾病

血管周细胞功能异常与梅尼埃病、前庭神经炎和良性阵发性位置性眩晕（BPPV）等前庭疾病密切相关。在梅尼埃病中，血管周细胞丢失导致血迷路屏障（BLB）通透性增加，引发炎症介质渗入和内淋巴积水。前庭神经炎则与病毒感染相关，血管周细胞功能障碍可加剧炎症反应和血管异常。此外，BPPV中，血管周细胞丢失可能引起耳石器官微血管变化，增加耳石位移风险。总之，血管周细胞在维持内耳健康中起关键作用，其功能异常是多种前庭疾病的重要机制之一。

3.3 感觉神经障碍

血管周细胞功能障碍与耳鸣和听神经病谱系障碍（ANSD）的发生密切相关。在耳鸣中，血管周细胞丢失和炎症因子水平异常会加剧耳蜗微血管通透性及炎症反应。在ANSD中，血管周细胞功能异常可能通过血流减少、氧化应激、血迷路屏障破坏及神经营养因子缺乏等机制，导致听神经纤维退化。这些发现表明，靶向血管周细胞功能可能成为治疗耳鸣和ANSD的潜在策略，尤其是在伴随血管异常或神经营养支持不足的病例中。

4. 炎症、氧化应激和周细胞功能障碍的遗传信号

炎症、氧化应激、缺血缺氧和基因突变等因素可导致血管周细胞功能障碍，进而引发内耳疾病。炎症会诱导血管周细胞分泌炎症因子（如IL-6、TNF-α），增加血管通透性，加剧组织损伤；相反，血管周细胞也通过分泌TGF-β发挥抗炎作用，保护毛细胞和神经元。氧化应激使血管周细胞收缩、脱离血管壁，导致血流减少和营养供应不足。缺氧通过HIF-1α通路加剧毛细血管退化，并破坏血迷路屏障（BLB）稳定性。基因突变（如PDGFRB和COCH基因突变）会削弱血管周细胞的招募和存活能力，增加听力和前庭功能障碍的风险。这些研究表明，血管周细胞在维持内耳健康中至关重要，其功能异常是多种内耳疾病的重要致病机制，针对血管周细胞的靶向治疗可能是未来的关键方向。

图2 周细胞分子模式与内耳疾病。

图3 周细胞的遗传学和生理机制。

5. 针对周细胞的内耳疾病治疗

针对内耳疾病的血管周细胞治疗策略主要包括抗氧化、抗炎、血管生成和基因治疗四类方法。抗氧化疗法通过清除活性氧（ROS）或增强抗氧化防御，保护血管周细胞免受氧化应激损伤，如N-乙酰半胱氨酸（NAC）可减少细胞丢失并改善毛细血管密度。抗炎疗法则通过抑制炎症因子（如TNF-α）减少血管周细胞损伤，皮质类固醇和TNF-α抑制剂在动物模型中表现出良好效果。血管生成疗法利用血管内皮生长因子（VEGF）等促进新血管形成和血管周细胞功能恢复，同时调节低氧诱导因子（HIF-1α）也有潜力改善血流供应。基因疗法包括利用腺相关病毒（AAV）递送治疗基因或通过CRISPR-Cas9技术修复基因突变，在遗传性听力损失模型中表现出前景。此外，干细胞移植和微RNA调控也是未来研究的重点方向。这些策略为内耳疾病的精准治疗提供了新思路。

图3 周细胞功能障碍后的表征以及内耳疾病的有前景的治疗策略。

6. 研究内耳疾病中周细胞的动物模型

动物模型是研究内耳疾病中血管周细胞作用及其治疗的关键工具，包括小鼠、斑马鱼和体外模型。小鼠模型是最常用的内耳疾病研究工具，因其基因与人类相似且易于操作。特定基因编辑的小鼠模型（如Pdgfrb-CreERT2小鼠）已揭示噪声、衰老等因素可导致血管周细胞丢失和血管功能障碍。斑马鱼模型因其快速发育、透明性和高通量筛选能力被用于研究内耳血管周细胞。转基因斑马鱼（如Tg(pdgfrb)）可标记血管周细胞，揭示其分布和形态变化及与内皮细胞的交互。

体外模型通过分离培养内耳血管周细胞，研究其增殖、迁移、分泌特性及与内皮细胞、神经元等细胞的相互作用。这些模型为药物测试和基因研究提供了重要平台。

图4 研究内耳疾病中周细胞最常用的动物模型示意图

7. 当前研究和未来方向

内耳血管周细胞研究迅速发展，为诊断和治疗内耳疾病提供了新思路。血管周细胞可作为潜在的疾病标志物，其分泌的因子（如PDGF-BB和Angiopoietin-1）在噪声性听力损失、老年性听力损失和梅尼埃病中表现出显著变化，可用于早期诊断、病情预测和治疗监测。

治疗策略包括血管周细胞再生和替代，如利用间充质干细胞（MSCs）或基因疗法恢复血管功能；药物靶向递送通过纳米颗粒或外泌体精准作用于血管周细胞，改善其功能；再生医学探索血管周细胞在毛细胞、螺旋神经节神经元和血管修复中的应用。

此外，基于血管周细胞的组织工程技术已在动物模型中实现功能性毛细胞样细胞的生成，为内耳细胞替代治疗提供了新平台。未来，需整合基础科学、临床研究与尖端技术，将血管周细胞相关发现转化为有效的临床诊疗方案。

表1 用于诊断内耳疾病的主要生物标志物。

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