大连理工大学李雪花团队EST|基于大数据挖掘预测纳米金属氧化物肺部毒性的IVIVE模型

政务   2024-12-25 07:53   湖北  

文章信息

第一作者:黄杨 博士

通讯作者:李雪花 教授

通讯单位:大连理工大学

https://doi.org/10.1021/acs.est.4c06186

亮点 

• 通过数据挖掘收集了来源于文献的多维毒性数据集,其中包含描述纳米金属氧化物肺部毒性的1102个体内数据点、75种生物标志物和20个涵盖体外毒性数据、物理化学性质和暴露条件的特征参数。

• 基于机器学习建立了体外-体内外推(IVIVE)模型,将纳米金属氧化物在细胞水平的影响与啮齿类动物的体内肺毒性联系起来,揭示了IVIVE关系。模型在训练集和测试集中的预测准确率分别达到89%80%
• 通过测试8种不包含在建模数据集中的纳米金属氧化物诱导32只小鼠产生的慢性肺纤维化水平,构建了实验验证集。实验验证中,模型准确预测了88%的实验结果。
• IVIVE模型表明,THP-1细胞中的促炎细胞因子IL-1β可以作为预测肺毒性的体外标志物。此外,材料的尺寸、ζ电位以及体内测试的暴露条件也是影响纳米金属氧化物肺部毒性的重要因素。

研究进展

随着纳米科技的发展,工程纳米材料进入环境中并通过呼吸暴露于人类。一些纳米金属氧化物已被证明会在哺乳动物体内引起显著的肺毒性。计算模拟分析(in silico analyses)已经在化学品风险评估的很多领域得到广泛应用。然而,由于工程纳米颗粒(ENMs)在多种纳米生物界面上的生物作用较为复杂,预测其在体内诱发的慢性毒性仍然面临诸多挑战。为了解决这一问题,本研究开发了基于机器学习的IVIVE毒性预测框架,通过汇总和分析已发表的关于金属氧化物纳米体内肺毒性的实验数据,揭示体外到体内毒性外推(IVIVE)关系。

图1 本研究流程图
通过文献数据挖掘,构建了体内肺部毒性的多维数据集,其中包含了1102个体内数据点、75种肺部毒理学生物标志物和20个特征参数(描述了体外毒性数据、物理化学性质和体内实验暴露条件等)。系统文献搜索阶段收集了大约150篇经过同行评审的研究论文。体内生物测定数据的收集包括不同实验室根据各种测试方案的实验结果,可能缺乏可比性,从而阻碍将这些数据用于IVIVE建模。为了解决这些问题,使用一系列标准仔细评估了这些体内肺毒性数据,以确保来自不同实验室的数据之间的一致性。从评估的150篇文章中,最终选择了34篇符合筛选标准的研究(图1)。最终,文献数据挖掘产生了1102个肺部炎症和纤维化数据样本。为确保模型的可靠性,手动收集有关的物理化学特性(材料尺寸、形状、ζ电位和溶解度等)、体内实验条件(实验动物、暴露条件等)和体外毒性数据。对于每个数据点,生成了一组含20个描述符的机理驱动的特征参数空间。

图2 数据集概览。(a)纳米金属氧化物的化学组成。色块的面积表示数据点的数量。(b)动物实验中的暴露途径。(c)体内肺毒性的毒理学生物指标。
基于机器学习建立IVIVE模型,将细胞水平的生物效应与啮齿类动物的体内肺毒性联系起来,在训练集和测试集中的预测准确率分别达到89%和80%。如图3所示,经10折交叉验证与网格搜索优化参数,在8种机器学习算法中,kNN、C4.5和RF表现优异。模型评估结果显示,kNN模型训练集准确率达89%,测试集准确率为80%;RF模型训练集准确率91%,测试集准确率75%;C4.5模型训练集准确率87%,测试集准确率72%。

图3 八个机器学习算法的预测性能
通过测试8种不包含在建模数据集中的纳米金属氧化物诱导32只小鼠产生的慢性肺纤维化水平,构建了实验验证集。实验验证中,模型准确预测了88%的实验结果。

图4 模型的实验验证
借助机器学习算法和SHAP方法分析发现,THP-1细胞中的促炎细胞因子IL-1β可以作为预测肺毒性的体外标志物。此外,材料的尺寸、ζ电位、溶解度以及体内测试的暴露条件也是影响纳米金属氧化物肺部毒性的重要因素。通过识别模型的关键参数,进一步揭示了IVIVE毒性外推过程中的涉及的毒性作用机制。

5 模型识别的关键参数及其贡献率

6 机理示意图
本研究建立的IVIVE模型为预测纳米金属氧化物在哺乳动物体内的肺毒性提供了可靠工具,有助于减少对动物实验的依赖,推动纳米材料的高通量安全性评估,为纳米材料的绿色安全设计提供更高效、精准的手段。

作者介绍

黄杨,博士,鲁东大学讲师。从事毒性大数据分析、计算毒理学机器学习模型构建及验证、新污染物的生态及健康风险评估等方面研究工作。

通讯邮箱:huangyang@ldu.edu.cn

李雪花,大连理工大学环境学院教授、博导,入选国家级青年人才计划。主要从事新污染物高通量定量筛查、健康效应的人工智能建模、健康风险预测方面的研究工作。担任大连市化学品风险防控及污染防治技术重点实验室副主任、持久性有机污染物专业委员会委员、新污染物治理专业委员会委员、《生态毒理学报》责任副主编等学术兼职。

通讯邮箱:lixuehua@dlut.edu.cn

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