130亿卖掉肿瘤业务，华丽转身的“小而美”又做出First-in-Class

药融圈获悉：Agios当前的主要产品PYRUKYND^®（Mitapivat）是野生型和突变型丙酮酸激酶（PK）的激活剂，可用于治疗溶血性贫血。

在Agios完成其肿瘤业务剥离仅一年之后，2022年2月，美国FDA批准了该公司开发的首款罕见病药物PYRUKYND^®（Mitapivat）用于治疗丙酮酸激酶（PK）缺乏症成人溶血性贫血。2022年11月和12月，PYRUKYND^®（Mitapivat）分别获得欧盟委员会和英国的批准，用于治疗成年患者的PK缺乏症。

PK（丙酮酸激酶）缺乏症是一种罕见的遗传疾病，据估计，在美国和欧盟五国中，PK缺乏症的患病率约为3000至8000人，且可能诊断不足。PK缺乏症导致红细胞寿命缩短，是人类非球形细胞溶血性贫血的最常见原因。该病表现为红细胞过度过早破坏引起的轻度至重度贫血。无论贫血程度如何，慢性溶血都会导致长期并发症和合并症，通常会导致黄疸和与慢性贫血和继发性并发症相关的终身疾病。溶血的确切机制尚不清楚，但被认为是由低水平PKR酶引起的代谢缺陷继发的膜不稳定性引起的。

据了解，PYRUKYND^®（Mitapivat）是一款First-in-Class的口服PK激活剂，也是首个获批治疗PK缺乏症的疾病修饰疗法。

PYRUKYND^®（Mitapivat）获FDA批准是基于两项关键3期研究ACTIVATE和ACTIVATE-T的结果，这两项研究分别在未定期输血和定期输血的PK缺乏症成人患者中进行：

ACTIVATE研究达到了主要终点，PYRUKYND^®（Mitapivat）在不定期输血的PK缺乏症患者中显示出具有统计学意义的血红蛋白增加，40%（n=16）随机分配到PYRUKYND^®（Mitapivat）组的患者达到了血红蛋白反应，而安慰剂组达到血红蛋白反应的患者为0例。与安慰剂相比，所有预先设定的次要终点（包括溶血标志物和无效红细胞生成）也显示出统计学上的显著改善。

ACTIVATE-T研究也达到了主要终点，Mitapivat被证明在定期输血患者的输血负担减轻方面具有统计学意义和临床意义，33%（n=9）的患者实现了输血减少的反应（定义为在24周固定剂量给药期间与24周标准化个人历史输血负担相比，输血负担减少≥33%），22%（n=6）的患者在固定剂量给药期间无需输血。

Agios目前正在继续开发PYRUKYND^®（Mitapivat）用于治疗地中海贫血、镰状细胞病（SCD）以及PK缺乏症的儿科患者。

2024年8月，Agios公布了Mitapivat在1至<18岁定期输血的PK缺乏症儿童患者中开展的全球3期ACTIVATE-KidsT研究的顶线结果。ACTIVATE-KidsT试验是Mitapivat在定期输血的PK缺乏症儿童中开展的第一项研究，该研究未达到预设的主要终点，但显示出了具有临床意义的改善，Mitapivat组28.1%（9/32）的患者实现了输血减少的反应，而安慰剂组为11.8%（2/17）。在双盲期的第9周至第32周，Mitapivat组中有6名患者（18.8%）无需进行红细胞输注，而安慰剂组中为0；Mitapivat组中有4名患者（12.5%）在输血后8周或更长时间内至少有一次血红蛋白浓度达到正常范围（血红蛋白反应正常），而安慰剂组中为0。

与此同时，Agios宣布Mitapivat在不定期输血的PK缺乏症儿童患者中开展的3期ACTIVATE-Kids研究已完成患者入组，预计将在2025年报告顶线数据。

2024年1月，Agios宣布Mitapivat在非输血依赖性α或β地中海贫血成人患者中开展的3期ENERGIZE研究达到主要终点和两个关键次要终点。与安慰剂相比，Mitapivat治疗组显示出血红蛋白反应（定义为与基线相比，第12周至第24周的平均血红蛋白浓度增加≥1 g/dL）的显著改善，Mitapivat组有42.3%的患者达到血红蛋白反应，而安慰剂组为1.6%。与安慰剂相比，Mitapivat治疗在平均FACIT-疲劳量表以及平均血红蛋白浓度相对于基线的变化方面也显示出统计学上的显著改善。这项研究是首个证明口服药物治疗非输血依赖性α和β地中海贫血有效性的3期临床研究。

2024年6月，Agios宣布Mitapivat在输血依赖性α或β地中海贫血成人患者中开展的3期ENERGIZE-T研究达到主要终点和所有关键次要终点。与安慰剂相比，Mitapivat治疗组显示出输血负担减轻具有统计学意义，Mitapivat组中30.4%的患者实现了输血减少的反应，而安慰剂组为12.6%。根据三个关键次要终点评估，与安慰剂相比，Mitapivat治疗还显示出额外指标具有统计学意义的减少。此外，与安慰剂组（1.1%）相比，Mitapivat组更高比例的患者（9.9%）达到了不依赖输血的次要终点。该研究是第一项证明口服疾病修饰治疗药物对输血依赖性α和β地中海贫血疗效的3期研究。

作为全球递交战略的一部分，Agios计划基于ENERGIZE和ENERGIZE-T研究，在2024年底前在美国递交Mitapivat治疗地中海贫血的上市申请。该药有望成为首个覆盖所有地中海贫血亚型的疗法，或将为患者疾病管理带来变革性影响。

针对镰状细胞病（SCD），Agios正在开展一项关键2/3期临床试验RISE UP，旨在评估PYRUKYND^®（Mitapivat）在16岁或以上的SCD患者中的疗效和安全性，这些患者在过去12个月中有2至10次镰状细胞病疼痛危象（SCPC），且筛查时血红蛋白在5.5至10.5 g/dL范围内。2023年6月，Agios宣布该研究的2期临床部分取得积极结果，达到研究的主要疗效终点，50 mg BID Mitapivat组和100 mg BID Mitapivat组分别有46.2%的患者和50.0%的患者达到血红蛋白反应，而安慰剂组为3.7%。与安慰剂相比，在Mitapivat各剂量组中观察到镰状细胞病疼痛危象（SCPC）减轻的趋势。

RISE UP研究的3期部分已在2024年10月宣布完成患者入组，预计将于2025年底公布该试验的顶线数据。若进展顺利，镰状细胞病（SCD）适应症可能将在2026年在美国获批。作为一种新型口服药物，PYRUKYND^®（Mitapivat）将有望成为改善贫血、减少SCPC并改善患者感觉和功能的best-in-class疗法。

AG-946（Tebapivat）是Agios开发的一种新型PK（丙酮酸激酶）激活剂，用于潜在治疗低风险骨髓增生异常综合征（LR MDS）和溶血性贫血。

2023年11月，Agios宣布在成人LR MDS（低风险骨髓增生异常综合征）患者中开展的2a期试验部分实现了临床概念验证。在16周的治疗期内，10例低输血负担队列患者中有4例达到了输血独立性终点，22例患者中有1例达到了血红蛋白反应终点。

2024年9月，Agios宣布美国（FDA）已授予该公司开发的新型PK激活剂Tebapivat（AG-946）孤儿药资格认定，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）。目前该公司正在启动Tebapivat（AG-946）在低风险MDS患者中的2b期临床研究。

AG-181是Agios开发的一种苯丙氨酸羟化酶（PAH）稳定剂，用于潜在治疗苯丙酮尿症（PKU）。PAH是人体内苯丙氨酸转化成酪氨酸的关键酶，其活性降低或缺失可引发不同的症状，从轻度的高苯丙氨酸血症到经典的苯丙酮尿症。据了解，AG-181的1期临床试验已在2024年第一季度启动。

除了上述开发计划外，Agios于2023年7月与Alnylam达成全球独家许可协议。根据该协议，Agios将获得开发和商业化Alnylam靶向TMPRSS6（跨膜丝氨酸蛋白酶6）基因的新型临床前siRNA的权利，作为真性红细胞增多症（PV）患者的潜在疾病修饰疗法。

根据协议条款，Agios将向Alnylam支付1750万美元的预付款，以获得TMPRSS6 siRNA项目的独家全球许可。此外，Alnylam还有资格获得高达1.3亿美元的潜在开发和监管里程碑付款，以及未来潜在的销售里程碑和分层特许权使用费。

PV（真性红细胞增多症）是一种罕见的血液系统疾病，在美国大约有10万名患者，该病的特点是红细胞产生过多，导致血液容量和粘度增加，并可能导致血栓形成、心血管事件，甚至死亡，静脉切开术是目前的标准治疗方案。

TMPRSS6是红细胞产生的关键驱动因素，靶向敲低TMPRSS6可增加铁调素水平，减少造血区可用的铁，从而减少红细胞产生，有望将血细胞比容维持在正常范围内，并降低PV患者出现并发症的风险。TMPRSS6 siRNA在大鼠中表现出低脱靶活性、良好的安全性，并且在非人灵长类动物中3个月内将TMPRSS6 mRNA敲低90%，支持不频繁给药方案的可能性。目前Agios已启动TMPRSS6 siRNA项目的临床前开发工作，作为PV患者的潜在疾病修饰疗法。

虽然Agios的肿瘤业务已在2021年完成出售，但是今年这部分业务依然为该公司贡献了大额收入。

在当年施维雅对Agios肿瘤业务高达20亿美元的现金对价中，除了18亿美元的预付现金之外，还包括了高达2亿美元的Vorasidenib（当时处于临床阶段）未来潜在里程碑付款，基于已上市产品TIBSOVO^®（艾伏尼布片）美国净销售额的5%特许权使用费（2022年被Agios以1.318亿美元转让给了Sagard），以及Vorasidenib美国净销售额的15%特许权使用费（从首次商业销售到失去专利保护之前）。

Vorasidenib是一种First-in-Class的口服、选择性、高度脑渗透的异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）双重抑制剂，用于治疗IDH突变型弥漫性胶质瘤。

2024年5月，Agios宣布将Vorasidenib美国净销售额的15%特许权使用费的权利出售给了Royalty Pharma，根据协议条款，在美国FDA批准Vorasidenib后，Agios将从Royalty Pharma获得9.05亿美元的预付款。（Agios保留了Vorasidenib潜在美国年净销售额超过10亿美元部分的3%的特许权使用费权利）

2024年8月6日，施维雅宣布Vorasidenib已获得美国FDA批准，用于异柠檬酸脱氢酶（IDH）1或2突变的2级星形细胞瘤或少突神经胶质瘤的12岁及以上成人和儿童患者的手术（包括活检、次全切除术或全切除术）后治疗。这意味着Vorasidenib（商品名VORANIGO）成为首个针对IDH突变2级胶质瘤的靶向疗法。

此次批准触发了Agios从施维雅获得2亿美元里程碑付款，以及来自Royalty Pharma的9.05亿美元付款，共计超过11亿美元。

而Agios此前肿瘤业务中的已上市产品TIBSOVO^®（艾伏尼布片）是一款口服、靶向异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）小分子抑制剂，是全球首个针对IDH1酶的口服靶向药物。2018年该药在美国首次获批上市用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）患者。在国内，基石药业与Agios自2018年达成独家合作与授权协议，先后获得艾伏尼布在大中华地区和新加坡的开发和商业化权利（2023年转让给了施维雅）。2022年，艾伏尼布在中国成功获批上市，中文商品名：拓舒沃^®，这是国内首个获批的IDH1抑制剂，用于治疗携带易感IDH1突变的AML患者。

Agios创始人（从左至右）：

Lewis Cantley、Craig Thompson和Tak Mak

图源：Nature Biotechnology

Agios最初的科学平台来自于哈佛医学院的Lewis Cantley（美国三院院士、PI3K信号通路发现者）、当时在宾夕法尼亚大学的Craig Thompson（纪念斯隆·凯特琳癌症中心主席、美国科学院院士）和多伦多大学的Tak Mak（麦德华，知名华裔加拿大科学家、美国国家科学院外籍院士）的工作，基于他们在癌症代谢方面的领先研究，该公司创立之时就专注于通过研究广泛的癌症代谢机制来开发治疗药物。

IDH是细胞能量代谢中的一种关键酶，据了解，Agios在2009年首次确定了突变代谢基因IDH和癌症基因之间的联系，并在《自然》杂志上发表研究成果。次年Agios与Celgene（现为百时美施贵宝子公司）开始合作开发癌症代谢相关疗法。2017年，双方合作开发的IDH2抑制剂IDHIFA^®（恩西地平）获美国FDA批准上市，用于治疗携带IDH2基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）。该药也是全球首款上市的IDH抑制剂，可以说是肿瘤代谢领域的里程碑式药物，从靶点发现到药物上市，仅用了8年时间，而从2013年首个临床试验启动算起，只用了4年时间。（全球著名生命科学与制药科学家金圣芳博士曾是Agios最早期的员工，后创办昂胜医药）

Agios在IDH突变研究领域持续领跑，那么为何又将肿瘤业务出售？

从新药研发的角度来看，Agios是一家非常成功的公司，但商业化挑战让Agios陷入了困境。虽然Agios此前成功开发了IDHIFA^®（恩西地平）和TIBSOVO^®（艾伏尼布片），但当时仅获批用于治疗并不常见的特定突变类型的急性髓系白血病（AML），这就导致了这两款产品难以成为畅销药物。

再加上Agios高昂的支出，2019年该公司总收入为1.179亿美元，但当年销售、一般和管理（SG&A）费用高达1.32亿美元，2020年Agios总收入为2.032亿美元，而SG&A费用达到了1.491亿美元，每年的研发（R&D）费用更是超过了4亿美元。Agios股价从2018年的高点到2020年中已经下跌了超过50%。这样的表现自然引起了投资人的不满，而且公司一直未盈利。

另外，在2020年下半年，该公司首款罕见病药物PYRUKYND^®（Mitapivat）的临床开发取得了重大积极进展。

这些原因促使Agios从肿瘤学精准疗法的开发转变为开发治疗罕见病的创新药物，但其科学平台依然是专注于细胞代谢通路，研究背景是一致的。专注于单一疾病领域也让该公司成为更具吸引力的潜在收购目标，加上过往成功的药物开发记录，Agios的未来值得期待。

2023年，Agios总收入为2680万美元，比上一年增加了1260万美元，这是由于与PYRUKYND^®（Mitapivat）相关的产品收入增加；全年R&D费用为2.955亿美元；SG&A费用为1.199亿美元；全年净亏损为3.521亿美元。

2021-2023年各项目研发开支分布如下：

2024年上半年Agios总收入1680万美元；上半年R&D费用为1.46亿美元；SG&A费用为6655万美元；上半年净亏损为1.777亿美元。

截至2024年6月30日，Agios持有现金、现金等价物和有价证券余额为6.453亿美元。截至10月23日收盘，该公司总市值25.22亿美元。

截止发稿前的今天，市值为33.68亿美元。

参考：

NMPA/CDE；

药融云数据www.pharnexcloud.com；改名后为摩熵医药数据；

FDA/EMA/PMDA；

相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；

https://www.agios.com/about-us/history/；

https://www.biopharmadive.com/news/agios-servier-deal-cancer-research-pivot/592514/；

https://medcitynews.com/2022/10/agios-sells-cancer-drug-royalty-raising-132m-to-fund-rare-disease-mission/；等等

本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐。更多药企信息交流，添加RuntoLIANGLIANG。

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