介绍
心脏骤停 （CA） 每年影响美国超过 350,000 人，并且与高死亡率有关。因此，全球传统高级生命支持 （ALS） 复苏后 CA 的存活率低于 10%。在过去的几十年中，已经做出了一些努力来提高生存率，尤其是在院外心脏骤停 （OHCA） 之后。在过去的几年里，体外心膜肺氧合 （ECMO） 系统已被用于治疗难治性 CA，以恢复器官灌注并争取时间解决停滞原因;这被称为体外心肺复苏术 （ECPR）。三项随机对照试验中有两项显示，与基于 ALS 的 CPR 相比，ECPR 具有相当大的生存获益。尽管利用这项技术取得了一些有希望的结果，但在 OHCA 之后的分子生理学方面仍然存在很大的知识差距，尤其是在器官死亡方面。
简而言之，血液供应的突然停止会因底物缺乏而导致细胞损伤，尤其是在缺氧的细胞环境中。虽然 CPR 和 ECPR 旨在通过重建血流（再灌注）为缺氧细胞提供营养，但缺血细胞对进一步损伤非常敏感。因此，在缺血一段时间后使用 ECMO 进行高流量后不受控制的再灌注甚至可能通过激活特定的代谢途径来促进细胞死亡，因此得名缺血再灌注损伤 （IRI）。然而，心脏手术相关研究表明，再灌注期间长时间缺血后会保护器官。此外，据信 IRI 可能会因达到特定的灌注目标而受到限制，例如氧输送 （DO2） 和耗氧量 （VO2） 为 5：1，平均动脉压为 ≥65 mm Hg 并达到乳酸清除率。
常规 ECMO 回路既不能产生脉动流，也不能包括旨在减轻 IRI 细胞结果的特殊启动溶液。此外，目前的 ECMO 系统不提供先进的监测工具来达到再灌注目标，尤其是在体外循环 （CPB） 开始后，因此几乎不可能在院外环境中实现目标导向再灌注。因此，临床医生可以在院内使用仅在专业 ICU 环境中可用的额外监测工具实现目标导向的再灌注。
因此，引入了 CARL 系统（whoLe 体的受控自动再灌注，RESUSCITEC，德国弗莱堡）具有填补可用 ECMO 回路缺点的功能。特别是，与传统的 ECMO 系统相比，CARL 可以 （1） 在复苏的早期阶段产生搏动血流，（2） 包括特定的启动溶液，因此包括钙螯合功能，以及 （3） 能够测量主动脉压、脉动血流和动脉血气分析，以发现 ECMO 开始后的即时血流动力学变化。
在这篇综述中，我们将概述 IRI 中重要器官的细胞背景，并探讨 CARL 的科学背景。
背景
缺血再灌注损伤（IRI）
中枢神经系统代谢需求高，但能量储备有限，因此特别容易受到缺血性细胞损伤。血流中断（缺血）会耗尽能量底物，扰乱离子平衡，并引起钾离子不受控制地流出以及钙、钠和氯流入细胞。这些下游机制会导致细胞肿胀、微循环紊乱、血液浓缩和微血栓形成。钙离子、谷氨酸和一氧化氮在缺氧细胞的信号通路中起着至关重要的作用，可以抵消细胞死亡。兴奋性毒性作用，如活性氧/氮物质的形成、线粒体功能障碍和细胞凋亡，都是钙离子失衡的结果。
再灌注（重新建立血流）和再氧合会加剧神经炎症、进一步形成活性氧/氮物质以及线粒体功能障碍等次级机制。即使在恢复血流后，“无复流”现象也是一种加剧因素，描述了微循环水平的区域灌注缺陷。脑细胞比心脏或肾细胞更容易受到不可逆 IRI 的影响，这解释了 CA 后神经系统预后不佳的原因。研究表明，大脑对 IRI 的恢复能力只有几分钟，而最近对生化机制的了解对神经系统恢复的时间限制提出了质疑。 这些机制表明，可以实施、控制、有针对性和个性化的体外循环，以改善 CA 后的神经系统预后。
限制 IRI 发生的主要策略是：
控制再灌注的物理目标（血压、脉动、流量）。
控制再灌注液的生化目标（pH、电解质、CO2、渗透压）。
全身控制自动再灌注 (CARL)
急性心肌梗塞后的代谢适应是病理生理性的，无法预防。但是，即使在长时间缺血后，也可以实现组织和器官保护，如果以受控方式进行再灌注，则可以限制 IRI。 最近关于心肌梗塞后脑活力的研究以及心脏手术、器官移植和肢体再灌注中已建立的治疗程序都证明了这一点。这些程序涉及全面监测、控制身体再灌注条件以及针对患者对再灌注的具体修改。
CARL 的开发旨在限制 IRI 的后遗症，并在几乎没有或完全没有神经系统限制的情况下提高 CA 后的生存率。CARL 涉及在重新引入身体血液循环之前治疗因血流不足而受损的组织（图 1）。
CARL 包含两个对角泵，可产生脉动血流，从而产生更高的再灌注压力。插管连接到包含集成压力传感器的 CARL 再灌注装置。可以插入额外的动脉压力传感器来显示降主动脉中的动脉压力。动脉压力、血气分析和血流信息在控制器的显示屏上可视化。这可以快速调整再灌注参数，这也可以通过控制单元实现。
MOX 是一种移动式供氧装置，能够精确调节氧合和脱羧。它通过将环境空气与外部来源的氧气混合，独立于医用压缩空气工作。
此外，还有一种冷却装置，即移动式低温装置，它通过尿素在水中的吸热溶解，在几分钟内冷却至 4°C。
该装置主要针对全身 IRI 对全身和大脑的严重影响。
在再灌注的初始阶段，已确定了一组有益的目标。
控制和修改物理参数是这种目标导向疗法的核心特征。以下关键变量受到特别调节：
脉动和血压。
体温。
有针对性地改善再灌注。
脉动和血流
与其他 ECMO 系统相比，该系统可以产生更高的血流量，改善血流动力学能力，恢复毛细血管流动面积，从而抵消无复流现象，尤其是在大脑中。这被认为可以改善神经系统的结果。 从体外循环开始，利用两个泵建立脉动，并可维持长达 60 分钟或直到患者的原生心脏功能恢复（图 2）。动脉压可以通过主动脉压力传感器直接测量（图 3）。
体温
为了潜在地限制缺血后对活体细胞的损害，CARL 系统提供了一个额外的冷却器装置，可以加速冷却时间，在进入泵后 20-30 分钟内将目标温度降至 32-34°C。
有针对性地改善再灌注
CARL 系统通过启动溶液（1000 mL，含 96 g 甘露醇、15.3 g 枸橼酸和 8.5 g 氯化镁）和血气分析添加或减少底物来改变循环血液及其代谢状态，从而提供可控的再灌注。
渗透压
在应用的初始阶段，通过预处理溶液引入一组选定的渗透活性物质来调整血液的粘度。该方法采用的高渗方法通过增强血液的保水能力来对抗脑水肿。 反过来，这个过程促进血管内皮细胞的消肿，从而促进水分从内细胞中排出。此外，高渗性减少了对血管加压药的需求。预处理溶液的化合物如上所述。
钙
缺血和再灌注会增加细胞内钙浓度、细胞水潴留和肿胀。外周血管舒缩张力、心肌功能和血液凝固的调节也依赖于细胞内外钙离子的水平。因此，细胞内钙稳态的破坏会显著导致 IRI，因为细胞水肿，更重要的是钙诱导的 mPTP 通路的细胞内激活最终会导致细胞死亡。不受控制的钙流入缺血细胞会促进水肿形成。在这方面，在开始控制再灌注时降低血清钙水平约 15 分钟至关重要。因此，在 CARL 疗法中，将钙螯合剂枸橼酸钠添加到灌注液中以将钙水平调节至较低值。然而，应避免长期维持低血清钙水平，因为它会扰乱止血并促进心律失常和血管扩张的发生。
技术特点
控制单元负责监控泵和整个再灌注过程。为此，血路管路在第一个泵的上游配备一个光学传感器，用于进行扩展静脉血气分析，并配备一个压力测量传感器，用于确定静脉管路压力。静脉压力测量传感器和另外两个传感器可用于确定氧合器的入口和出口压力，它们通过多功能连接器连接到控制器（图 2）。氧合器可连接到便携式氧气控制器，使用氧气-空气混合物供气，也可选择连接到移动式低温装置，以快速降低体温。系统运行时，氧合器还可连接到插入控制器的一次性装置，用于进行动脉血气分析。改良后的血液通过第二个泵返回股动脉，动脉管路中设有流量测量传感器，用于监测和调节灌注流量。必须将光纤动脉压传感器通过特殊的连接器和连接到股插管的止血阀插入降主动脉，以监测动脉血压。药物和剂量可通过静脉管路中的插入式给药系统给药。CARL 系统的技术概况满足 CARL 疗法的要求。由于它包括一个可产生高脉动血流的移动式双泵控制系统、动脉血气分析和用于测量动脉内血压的插入式光纤导管，因此系统可快速启动，包括集成压力、SvO2 和温度传感器的预制灌注装置、独特的预充液、带鼓风机技术的移动式氧气监测装置、用于快速冷却患者的移动式低温装置以及所有组件的运输设备。为了成功实现控制再灌注，在手术开始时降低血清钙水平约 15 分钟至关重要。因此CARL治疗可在再灌注液中加入钙螯合剂枸橼酸，将血钙降至合适水平，但应避免长期维持低血钙状态，以免影响止血，并可能诱发心律失常及血管扩张。
结论
CARL 治疗方法代表了一种先进的技术，旨在限制全身性 IRI，并与当前以目标为导向的 CPR 趋势保持一致。CARL 采用基于现成监测数据和诊断结果的个性化综合治疗，提供基于理论的干预措施以减轻 IRI。这些患者的早期结果显示出了巨大的希望，50% 的幸存者实现了卓越的神经系统恢复。然而，仍有许多未解问题。
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