循环休克危重症患者个体化氧合目标的生理基础

健康 2024-09-18 00:10 浙江

介绍

循环性休克被定义为一种危及生命的循环系统衰竭状态，与组织灌注减少有关，导致氧输送（DO2）不足，无法满足细胞的代谢需求，仍然是重症监护室（ICU）中发病率和死亡率较高的常见病。快速恢复和维持充足的组织灌注和氧合是休克重症患者的主要治疗目标。心输出量（CO）、血红蛋白（Hb）浓度和动脉血中的氧饱和度（SaO2）是全血氧饱和度的决定因素。因此，重症监护室的血流动力学管理旨在优化这三个生理变量（图 1A）。然而，如何确定每个变量的目标值，以迅速恢复组织灌注，同时避免过度复苏带来的不良影响（图 1D），仍然是一项挑战。

图1组织氧合概述。向组织输送氧气的生理平衡取决于大循环（A）和微循环（B）参数。宏观循环参数（如血红蛋白浓度、SaO2、CO 和血管内容量）依赖于微循环功能。组织中氧气供应不足的循环休克（D）是由于活性氧、炎症和微循环异质性导致细胞死亡。本综述旨在关注氧合目标，这代表了风险与效益之间的微妙平衡 (C)。影响不同参数的干预措施以灰色显示。测量选项以蓝色显示。PiCCO 脉冲轮廓心输出量, Echo 超声心动图, BGA 血气分析, PAC 肺动脉导管, HVM 手持式生命显微镜, mitPO2 线粒体 PO2, NIRS 近红外光谱仪

当前的复苏方案常常强调CO的增加。干预措施是根据容量或正性肌力对每搏量（SV）的反应性进行引导的，该概念基于 Frank-Starling关系和收缩能力。它们在临床实践中以不同的方式实施。复苏的重点主要是大循环（图 1A），但在循环性休克中，大循环和微循环之间的连贯性往往是不耦合的。这表现在组织灌注量没有增加，即使 SV 仍对血流动力学干预有反应。因此，即使存在持续的液体反应性，持续的容量复苏也可能对组织灌注产生负面影响，并导致预后恶化。就容量复苏而言，部分原因可能是由于血液稀释导致毛细血管血细胞比容降低，从而减少了组织对红细胞的灌注。在不了解组织灌注和氧合的决定因素的情况下，CO 的最佳目标仍然未知，而且可能因人而异。此外，脓毒症和脓毒性休克中 DO2 与消耗量之间的关系还取决于是否存在微循环分流以及线粒体功能障碍。最近的技术发展允许对微循环功能进行床旁直接评估，这为针对微循环的治疗提供了可能，并使个性化的组织红细胞灌注集中治疗成为可能。

由于氧气在血浆中的溶解度很低（< 3%），因此全球 DO2 的第二个决定因素 Hb 浓度可直接促进血液中的氧运输。各种原因导致的贫血在重症患者中很常见。然而，这些患者的输血阈值主要基于两项试验，即 TRICC 和 TRISS 试验。这两项试验显示，Hb 为每分升 7 克（g/dl）和 9 克/dl 时，90 天死亡率相似。在脓毒性休克患者中，血红蛋白目标值较高的一组与血红蛋白目标值较低的一组在 90 天内的死亡率、缺血事件发生率和使用生命支持系统的情况相似；后者接受的输血次数较少。在这些试验之后，根据血流动力学不稳定、急性出血或既往手术或冠状动脉疾病等风险因素，大多数患者的 Hb 目标值被定义为 7 至 8 g/dl。然而，这些研究并不能完全代表不同类型循环休克的重症患者。然而，常用的 Hb 浓度目标几乎没有提供个体化建议，而且往往没有考虑其在恢复循环休克患者的组织灌注和器官（如肾脏）功能方面的作用。

就优化循环休克患者血流动力学稳定的风险-效益比而言，在没有肺部疾病的情况下，补充氧气以增加单位血容量的氧含量可能是最重要的考虑因素（图 1C）。一方面，根据解离曲线，在血氧饱和度的生理范围内，血氧饱和度的变化对全局供氧量的影响微乎其微。另一方面，过高的肺氧饱和度和血氧饱和度会增加潜在的负面影响。不过，由于组织灌注不足导致酸中毒加重，可能会因解离曲线上的玻尔效应而导致 DO2 增加。以往的研究表明，尽管有迹象表明 SaO2 与死亡率之间的关系可能呈 U 型，但危重病人的 SaO2 值往往很高。因此，难以确定 SaO2 目标值可能代表着基于缺氧恐惧的高氧风险，而避免高氧可能是改善患者管理的一种有前途的策略。

这篇叙述性综述旨在探讨影响循环休克重症患者氧合目标决策的因素。它通过评估 DO2 的生理基础和旨在应对缺氧的调节机制，探讨了补氧的风险和益处。通过概述相关文献，我们旨在为临床决策提供支持，并对未来趋势进行展望。

向组织输送氧是所有生命过程的基础

经过几个世纪的研究，人们才对氧气在维持生命方面的作用有了目前的认识。氧气是现代类群生物所必需的，现代类群生物出现于大约 3 亿年前，与地球大气中氧气含量的显著上升相吻合。英国化学家约瑟夫-普里斯特利（Joseph Priestley）和卡尔-威廉-谢尔（Carl Wilhelm Scheel）于 1774 年左右独立发现了氧气，安托万-拉瓦锡（Antoine Lavoisier）于 1778 年命名了氧气。1798 年在布里斯托尔成立的 “气动研究所 ”是最早研究不同疾病情况下氧气对人体机体影响的场所之一。在詹姆斯-瓦特（James Watt）和汉弗莱-戴维（Humphry Davy）的合作下，许多向病人输送氧气的新方法被开发出来。二十世纪初，阿道夫-菲克和保罗-伯特发现了氧张力的分压，从而加快了研究的步伐。但直到 1917 年，约翰-斯科特-霍尔丹（John Scott Haldane）在一次煤矿爆炸事故后，才研制出第一款可调节供氧量的面罩。然而，补充氧气只是第一步，氧气还必须进入组织，在那里进行氧化磷酸化。富含氧气的血液流经分支血管网络，并通过微循环分布到组织中，微循环由直径小于 20 微米的动脉血管、毛细血管和毛细血管后静脉组成。直径在 3 到 6 微米之间的红细胞以单排方式穿过毛细血管，通过对流和扩散提供氧气。前者是通过与 Hb 结合的氧分子从毛细血管网络中的红细胞移动到线粒体，以实现其代谢功能。在这一过程中，细胞色素 c 氧化酶（将氧气还原成水的酶类）与氧气的高亲和力在线粒体内低至 0.3-1.0 千帕的大范围局部氧压下与氧气结合，从而在维持体内平衡方面发挥了重要作用。这一显著特性构成了 “氧顺应性理论 ”的基础，该理论认为，只有在组织氧饱和度极低的情况下，氧需求才会依赖于氧供应。换句话说，氧化磷酸化的功能是所有生命的基础，可以在最极端的条件下保持。

对低氧血症的生理适应显示了肺部和全身微循环的适应性

根据维持氧化磷酸化的重要性，供氧链上的生理过程旨在避免低氧血症和缺氧，前者是指血液中氧含量低，后者是指组织中氧含量低。对缺氧的遗传和生理适应机制确保了在外部供氧受限和内部因全身性疾病导致组织灌注不良的情况下维持体内平衡。然而，在了解缺氧在疾病中的作用之前，需要孤立的组织缺氧模型来研究这些内在机制。十九世纪，保罗-伯特（Paul Bert）在巴黎索邦大学的压缩室中对缺氧适应性进行了早期研究。随后的二十世纪，实地研究扩展到世界各地的高海拔地区。由于氧分压会随着上升到高海拔地区而降低，人体依靠一个复杂的系统来检测氧气供应量的降低，并对此做出反应，以保持足够的组织含氧量。其中一些机制主要针对肺部功能，另一些则针对全身器官。一般来说，所有动物都会表达由 HIF-1α 和 HIF-1β 组成的缺氧诱导因子（HIF）1，脊椎动物还会产生 HIF-2 和 HIF-3。HIF-1 和 HIF-2 可激活基因转录，进而调节全身 DO2 和利用率，而 HIF-3 的作用则鲜为人知。HIF-1 受 von Hippel-Lindau 蛋白的氧依赖性羟化调节。在缺氧条件下，O2 依赖性结合受到抑制，HIF-1 激活某些基因，抑制其他基因。在组织水平上，缺氧通过调节血管内皮生长因子导致血管生成，并通过诱导糖酵解和葡萄糖转运体转向无氧代谢。同时，HIF-2 还能调节多个控制红细胞生成的基因。此外，HIF 通过增加抗氧化剂的产生和减少氧化剂的产生，在保护细胞免受氧化应激的多种机制中起着至关重要的作用。虽然 HIF 能有效调节细胞水平上的中长期反应，但要提供对缺氧的急性适应，还需要即时的生理适应。

为了在缺氧时调节心肺系统的功能，位于颈内动脉和颈外动脉分叉处的颈动脉瓣可迅速感知氧含量。该化学感受器组织包含 I 型神经胶质细胞和 II 型神经胶质细胞，由颈动脉窦神经支配。这些细胞检测缺氧的确切机制尚未找到，仍在争论之中。据推测，缺氧会通过抑制 K + cannels 使神经胶质细胞去极化，随后钙依赖性兴奋性神经递质的释放会增加神经元的活动。这样，心血管和呼吸反应就会被触发和/或调节。此外，循环系统的不同部分都有内在的调节机制。肺循环会因肺泡氧分压降低而收缩肺泡前动脉血管。这种效应由 Bradford 和 Dean 于 1889 年首次描述，随后被命名为欧拉-利耶斯特朗反射（Euler-Liljestrand-reflex）。它的快速发生源于肺内小动脉的收缩，主要是毛细血管前血管，但在一定程度上也包括毛细血管后静脉。

检测肺泡缺氧的感觉机制似乎是在肺动脉平滑肌细胞的线粒体内。有了这种机制，就可以避免通气-灌注不匹配。在高海拔或弥漫性肺损伤等全面缺氧的情况下，弥漫性欧拉-利尔杰斯特反射会导致肺动脉压力升高。另一方面，全身循环的重点是优化组织中的氧气供应（图 1B）。动脉张力的自动调节在血流的区域分布中起着重要作用。在急性低氧血症期间，交感神经系统的活动增加，尤其是在随后几周内副交感神经系统的活动减少，似乎是心率增加的原因。与此同时，血浆容量的变化似乎会导致 SV 下降，最终导致CO保持不变。这些变化往往会受到运动或低血容量等其他因素的影响。此外，研究还发现，在上升到高海拔地区时，全身血管张力和全身血管阻力不受影响。最近的观察结果使人们对缺氧时增加组织 DO2 的机制有了更深入的了解。在一项对上升到 7124 米的健康志愿者进行的大型研究中，发现在高海拔地区，原有毛细血管的扩张是增加微循环氧气提取能力的主要生理反应。不同器官的微循环反应存在差异。图 2A 和 B 显示了健康志愿者在海平面和 7042 米高海拔 2 周后记录的舌下微循环暗视野显微镜图像，这些图像代表了对缺氧的反应机制。

图2舌下微循环图像。局部使用硝酸甘油前后、暴露于极高海拔期间以及 COVID-19 重症患者舌下微循环的代表性图像。高海拔地区的健康志愿者和 COVID-19 重症患者的舌下微循环对缺氧的反应相似。健康志愿者局部使用硝酸甘油会导致毛细血管密度增加，这与对高海拔的适应类似。

危重病人对低氧血症的影响和适应

与高海拔地区的志愿者不同，循环休克的危重病人往往因微循环受损而导致组织氧合不足。在脓毒症和脓毒性休克中，微循环改变还包括炎症过程和凝血系统变化对微循环造成的原发性损伤，导致功能性毛细血管密度降低、无灌注和间歇灌注的毛细血管增多以及灌注异质性增加（图 1D）。其他形式的循环休克也会因内皮细胞和组织的继发性损伤而导致类似的改变。在危重病人中，微循环改变而疾病进展无改善已被证明是预示不良预后和较高死亡率的有力因素。对 COVID-19 ARDS 导致的严重低氧血症和较高 SOFA 评分的重症患者进行微循环功能测量显示，微循环弥散和对流能力增强，这与其他病毒性疾病形成鲜明对比。图 2C 中显示了这一人群的代表性暗视野显微镜照片，以及适应高海拔的健康志愿者的照片。因此，在这些孤立性肺衰竭患者中，可以研究低氧血症对功能完好的全身微循环的影响，结果表明，对组织低氧的适应机制与健康志愿者在高海拔地区的适应机制相似。这些发现证实了高海拔生理与危重病之间的生理联系，在这两种情况下都会出现组织缺氧。此外，实验数据表明，疾病状态下的低氧适应具有保护作用，如小鼠在持续常压低氧条件下，心肌梗塞面积缩小。这些效应表明，微循环的内在机制可以帮助组织应对低氧血症，前提是有足够的总体血流量和作为氧载体的血红蛋白。

高氧可通过产生活性氧（ROS）促进微循环功能障碍和细胞死亡

与低氧血症相比，高氧血症（定义为组织中氧气过量）和高氧血症（定义为血液中氧气含量过高）通常是由医务人员给病人输入过量氧气造成的。与一氧化碳和血红蛋白可用性的宏观和微观血流动力学效应相比，通过补氧实现的血氧饱和度差异的效应更难量化。在临床环境中，由于缺乏认识而诱发的高氧会通过产生 ROS 和诱发炎症对患者造成伤害。在发现氧气时，约瑟夫-普利斯特里（Joseph Priestley）已经在讨论氧气可能产生的负面影响。此后不久，安托万-拉瓦锡（Antoine Lavoisier）发现豚鼠在吸入纯氧后肺部出现损伤。1958 年，发表了第一份关于人类在长期接受氧气治疗后发现肺损伤并可能与之相关的报告。后来的研究发现，ROS 的主要来源是肺血管内皮细胞线粒体的呼吸链，前体超氧阴离子来自线粒体内膜的复合体 III。超氧阴离子进而转变成过氧化氢，再进一步转变成水或羟自由基，这是主要的 ROS。它们对全身组织产生不良影响。高氧对肺部的主要影响是损伤肺毛细血管内皮细胞，然后破坏肺上皮细胞。高氧和相关的高浓度 ROS 会破坏细胞大分子，导致细胞死亡或引发细胞凋亡（图 1D）。对远处组织的影响取决于炎症反应，炎症反应会分泌化学吸引剂和促炎细胞因子吸引白细胞。因此，白细胞是间接效应器，同时也是 ROS 的另一个来源，会导致持续炎症和肺部及其他组织的进一步破坏。高浓度的超氧阴离子会导致特定器官受损，并最终导致多器官衰竭。高氧微循环主要表现为毛细血管密度下降，同时可能伴有毛细血管灌注异质性增加，这在脓毒症患者中通常可以看到。此外，线粒体氧分压（mitPO2）在 26.6 kPa PaO2 的水平上下降。在全身血管床，高氧血症会增加血管阻力和平均动脉压，并可能降低 CO。尽管如此，在急性腹膜炎的绵羊模型中，高氧可改善宏观和微循环参数。而一项关于高氧对人类败血症和脓毒性休克影响的系统性研究显示，在 10 项纳入的研究中，有 6 项研究显示死亡率增加。最近一项针对机械通气小鼠的研究显示，高氧会导致细胞因子、中性粒细胞和趋化因子升高，从而产生时间和剂量依赖性免疫反应。随着氧气的补充，人们对吸入氧分压（FiO2）与 ROS 的形成之间的关系（尤其是 FiO2 临界值超过 0.6 时）以及导致不良反应的机制有了更多的了解。

危重病人较低与较高的氧合目标

近来，我们对组织缺氧和高氧影响的认识取得了进展，这凸显了补氧水平的重要性，这不仅体现在危重病人的风险收益比方面，还体现在对缺氧适应机制的潜在保护作用方面。基于对这些与组织氧供应相关的病理生理机制的研究，已在重症患者中开展了多项临床研究（表 1）。2014 年发表的一项试验比较了不同的血氧饱和度（SpO2）目标（SpO2 90-92% 与更高的 SpO2），结果显示乳酸水平有所下降，但无其他差异。另一项研究比较了自由组目标 SpO2 超过 96% 与保守组目标（SpO2 88-92%），结果表明保守组的 90 死亡率略低。2016年发表的Oxygen-ICU随机临床试验显示，与SpO2为97-100%（PaO2最高为20 kPa）的传统组相比，SpO2目标为94-97%（PaO2为9.3-13.3 kPa）的保守组ICU死亡率较低，休克、肝功能衰竭和菌血症发作较少。HYPERS2S 试验提前结束，因为与 SpO2 为 88-95% 的保守治疗组相比，FiO2 为 1.0 的高氧治疗 24 小时无任何益处。IOTA 综述和荟萃分析显示，使用自由氧治疗的患者短期和长期死亡风险呈剂量依赖性增加 [70]。ICU-ROX 研究人员发现，SpO2 < 97% 的保守治疗组与无上限的普通吸氧组相比，死亡率无明显差异[71]。相反，LOCO2 试验因怀疑保守组发生严重不良事件的风险增加和 90 天死亡率升高而提前结束。HOT-ICU 研究人员进行了最大的前瞻性研究，对 PaO2 目标值为 8 kPa 的低氧组和 PaO2 目标值为 12 kPa 的高氧组共 2928 名患者进行了比较，结果显示 28 天死亡率或严重不良反应没有差异。对队列进行的事后分组分析表明，两组患者的 90 天死亡率没有任何差异。不过，低氧组在没有生命支持的情况下存活天数的比例明显更高。此外，荷兰对 574 名患者（低正常组 PaO2 8-12 kPa，高正常组 14-18 kPa）进行的一项研究也发现，14 天内器官功能障碍没有显著差异，90 天死亡率、机械通气持续时间和重症监护室住院时间也没有显著差异。美国的 PILOT 试验涉及 2541 名患者，结果显示，在第 28 天之前，低氧目标组（SpO2 90%）、中氧目标组（SpO2 94%）和高氧目标组（SpO2 98%）之间的无通气天数没有任何差异。然而，尽管设定了氧合目标，但研究中的每个组都经历了大量的高氧期（SpO2 为 99-100%），低氧组占总测量时间的 12.3%，中氧组占 14.7%，高氧组占 32.7%。涉及 664 名患者的 ICONIC 试验并未发现低氧目标（PaO2 6.6-10.6 kPa，SaO2 91-94%）和高氧目标（PaO2 14.6-20 kPa，SaO2 96-100%）之间的 28 天死亡率有任何降低。最近发表的 HOT-COVID 试验显示，与高氧合组（PaO2 12 kPa）相比，低氧合组（PaO2 8 kPa）90 天内无需生命支持的存活天数更多[78]，但两个目标组 90 天内的死亡率并无差异。此外，一项对 16 项试验进行荟萃分析的文献综述也没有指出，在最长随访时间内，高氧合目标组和低氧合目标组的死亡率存在显著差异。补充表 1 总结了这些研究中不同氧合目标的效果。目前有两项大型研究正在进行中，一项是有 16500 名患者参加的 UK-ROX 试验，另一项是有 40000 名患者参加的 MEGA-ROX 试验。

这些临床试验表明，氧合目标可能是决定治疗结果的重要因素，但风险与收益之间的平衡点可能很接近。这给确定氧合目标带来了更大的挑战。进一步的研究应侧重于探索重症患者亚群的氧合目标。

将微循环测量纳入危重病人的复苏中

目前，对循环休克患者的复苏主要集中在大循环方面。通过使用晶体液、肌力剂、血管加压剂和/或输血来恢复组织灌注。在进行初级评估以及治疗反应评估时，会使用脉搏轮廓分析、肺动脉导管（PAC）和超声心动图。不过，由于微循环决定着器官的氧供，因此应与大循环同时进行评估和恢复（图 3）。目前，床旁微循环评估技术还不成熟，但在实验环境中使用的不同方法也可用于临床。一种很有前途的方法是手持式生命显微镜（HVM），它采用暗视野成像技术，可在舌下进行操作。HVM 可以测量组织红细胞灌注情况，从而区分复苏措施对毛细血管中氧气载体的扩散和对流能力的影响。目前正在进行新的开发，以增加双波长测量和测量单个氧载体在组织中移动时血红蛋白氧饱和度的能力。另一个有趣的工具是无创细胞氧代谢测量监控器（COMET），它可以测量线粒体氧分压（mitoPO2），这是氧级联的真正终点。此外，近红外光谱技术（NIRS）可以深入了解红细胞的含氧量，激光多普勒技术可以测量红细胞的速度。如果将来能有一种综合工具来测量线粒体氧张力和微循环的其他决定因素，那将会非常受欢迎。微循环可受常规措施的影响，如调节 FiO2、输液、输红细胞或血管扩张，但也讨论了对 NO 和花生四烯酸途径以及内皮的调节。在某些情况下，复苏大循环和微循环所需的措施可能相互矛盾，例如，一方面需要扩张外周血管，另一方面又需要使用血管加压剂来维持足够的器官灌注。重要的是要制定适当的方案并在临床中进行测试，以确定微循环决定因素的适当临界值。我们的目标是在床边对微循环进行简单评估，并制定相应的优化流程。

图3复苏路径。应及时评估循环休克重症患者的氧气供应情况。应同时评估和处理大循环和微循环，并重新评估复苏干预措施的效果。

结论

CO、血红蛋白（Hb）浓度和血氧饱和度（SaO2）是决定全身氧输送（DO2）的三个主要因素。尽管确定这三个变量的目标仍具有挑战性，而且必须对其进行单独调整，但新出现的文献表明，避免高氧对改善循环休克重症患者血流动力学稳定的风险效益比至关重要。在没有肺部疾病的情况下，通过补氧来提高 SaO2 可能是增加组织中氧供的最不有效方法之一。限制氧气补充可能是减少氧气不良影响，甚至促进保护性适应机制的有效方法。直接测量组织灌注和线粒体氧分压方面的进展可提供一种新方法，在床旁进行以组织为中心的个体化复苏，提高对 SaO2、CO 和 Hb 浓度相互作用的认识，并改善血流动力学干预的风险效益比。

要确定重症患者的明确目标，还需要进一步的研究。根据目前的文献，我们建议采取保守的方法，只提供最低必要的 FiO2，以有效预防高氧血症和高氧血症。

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