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Cell:为什么肝脏等器官衰老得更快?非编码DNA中隐藏的突变是关键
健康
2024-10-16 16:31
北京
衰老
,
以衰老细胞
(
无法分裂且失去功能的细胞
)
的数量增加为标志。而我们的身体器官和组织并不是以相同的速度在衰老,例如,肝脏和肾脏的衰老速度就快于皮肤和倡导
。
导致衰老的机制至今仍是科学界备受争议的主题,目前普遍认为随着年龄增长而积累的
基因突变
(
DNA损伤
)
是衰老的根源,但这也只是众多假说中的一种,DNA损伤的积累与衰老之间的具体联系仍不清楚
。
2024年9月17日,日内瓦大学、伯尔尼大学的研究人员在国际顶尖学术期刊
Cell
上发表了题为:
In vivo
DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress
(体内DNA复制动力学揭示了衰老依赖的复制应激)
的研究论文
。
该研究表明,
非编码DNA
的损伤往往被隐藏了,它们在
增殖缓慢的组织中积累得更多
(例如
肝脏
或
肾脏
)
。与频繁再生的器官不同,这些增殖缓慢的器官中的非编码DNA损伤长期未被发现,进而阻碍了细胞分裂。
这些发现解释了
什么有些器官
(例如肝脏)
比其他器官衰老得更快
,也为理解细胞衰老以及减缓衰老进程开辟了潜在新途径。
基因组中的DNA包含
编码区
(编码蛋白质的基因)
和
非编码区
(参与调控或组织基因组)
。它们都会
不断受到外部和内部因素导致的损伤,而细胞有着DNA修复系统,以防止损伤的积累。
当基因被转录时,位于编码区的DNA损伤会被检测到。而位于非编码区的DNA损伤则在细胞更新时被检测到
(也就是每次通过DNA复制过程创建新基因组副本时)
。然而,不同组织或器官的细胞更新频率各不相同
。
经常与外界环境接触的组织和器官,例如
皮肤
或
肠道
,其细胞更新的频率为每周1-2次,远高于肝脏和肾脏等内脏器官的每年几次,细胞更新时的DNA复制会检测到非编码DNA损伤并进行修复,因此,不同器官中的非编码DNA损伤被检测到和修复的可能性并不相同
。
肝脏
是研究衰老的理想模型
,肝脏细胞的分裂频率较低,因此,其DNA复制频率也较低,在这项最新研究中,研究团队分析了
肝脏衰老速度加快与其细胞DNA复制频率较低之间的潜在联系
。
小鼠肝脏是研究体内DNA复制机制的理想器官。
在成年哺乳动物中,除非肝脏被部分切除,否则肝细胞很少增殖
。在切除年轻小鼠或年老小鼠的三分之二的肝脏后,就可以直接在活体动物中研究
年轻或衰老器官的DNA复制机制
。
通过首次绘制部分切除后再生的肝细胞中DNA复制起始点,
该研究发现,在年轻小鼠中,DNA复制起始点定义明确, 大多数位于表达基因上游10-50kb或下游的非编码区,其在人类细胞中的位置是保守的。
在老年小鼠中,也存在相同的DNA起复制始点,但起始效率低下,并伴有复制应激
(Replication Stress,RS)
反应
。
ATR检查点
是DNA损伤应答机制的核心组成部分,主要负责感知复制应并将其信号传导至S期和G2/M期检查点,以启动DNA修复。该研究显示,
ATR检查点激酶抑制剂完全恢复了老年小鼠的DNA复制起始效率,但同时也伴随着炎症反应,且没有显著提高肝细胞进入细胞周期的百分比。
这些发现揭示了年龄相关的复制应激,以及ATR检查点在缓解年龄相关炎症这一衰老标志物中的关键作用。
研究团队表示,这些DNA非编码区不受定期损伤检查的影响,因此随着时间的推移会累积损伤。
在部分切除年轻小鼠的肝脏后,它们有着很小的DNA损伤,DNA复制是可能的。而在
年老小鼠身上进行同样实验时,随着时间的推移,过多的DNA损伤累积会触发阻止DNA复制的警报系统。这种DNA复制的阻止,抑制了细胞增殖,导致细胞功能退化和组织衰老
。
这些观察结果可能有助于解释为什么缓慢增殖的组织
(例如肝脏)
比快速增殖的组织
(例如肠道)
衰老得更快
。
DNA损伤的肝细胞被染成红色(图左侧),没有DNA损伤的增殖的肠细胞被染成黄色(图右侧)
在长期处于休眠状态的细胞中,非编码区积累了太多的隐匿性的DNA损伤,这些区域包含复制起始位点,
从而阻止了DNA复制的启动。
另一方面,在快速增殖的组织中,由于频繁的细胞更新,很少有损伤积累,并且复制起始一直保持了高效性。
最后,研究团队表示,这项研究提示我们
,在复制被触发之前修复隐匿性的DNA损伤,或许可以避免衰老,团队接下来的工作将聚焦于这个新方向
。
论文链接
:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00963-2
来源:生物世界
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxMjA1NDg4MQ==&mid=2651658060&idx=2&sn=675c3a4caa6ffe61d3722bf15f42e10e
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