伊立替康化疗后严重腹泻，别急，试试这些办法
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2024-10-07 20:20
浙江
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伊立替康（开普拓，CPT-11）为半合成水溶性喜树碱衍生物，是 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂。1981 年首先由日本学者 Yokokura 合成，1996 年于美国上市，目前已广泛应用于对 5- 氟尿嘧啶耐药的转移性结直肠癌、胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤。
相信临床使用过伊立替康的人都知道，其常见且严重的不良反应是腹泻，其中，迟发性腹泻的发生率较高，通常为「不可预测的严重腹泻」。俗话说「腹泻不是病、泻起来真要命」。严重的腹泻可能导致患者电解质紊乱、脱水，甚至可能导致死亡。因此，积极预防和治疗伊立替康相关性腹泻尤为重要。伊立替康所致的腹泻分为早发性腹泻和延迟性腹泻，两者的发生机制不同，因此处理方式也不同。
▌早发性腹泻：发生在用药后 24 小时内，呈急性腹泻，属于急性胆碱能综合征常见表现之一。一般较轻微，呈一过性，可自行缓解。
▌迟发性腹泻：发生在用药 24 小时后，为剂量限制性毒性，发生率可达 90%，其中 3～4 级占 39%，中位发生时间为用药后第 5 天，平均持续 4 天。其特点是水样大便，严重者会引起低血容量性休克危及生命。
既往接受过腹盆腔放疗、基础白细胞升高及状况不佳（PS ≥ 2）的患者腹泻发生率更高。
伊立替康是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的 S 期和 G2 期，其主要是通过其活性代谢产物 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）发挥细胞毒作用。伊立替康在体内被羧酸酯酶代谢为 SN-38。伊立替康和 SN-38 均可通过抑制细胞 DNA 复制所必需的拓扑异构酶 I，诱导 DNA 单链损伤、阻断 DNA 复制而产生细胞毒性。SN-38 对拓扑异构酶 I 的活性强于伊立替康，为伊立替康的 100～1000 倍。除了具有抗肿瘤作用外，伊立替康还可抑制乙酰胆碱酯酶。早发性腹泻的发生与伊立替康对乙酰胆碱酯酶活性的抑制有关。伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，可抑制乙酰胆碱酯酶活性，使体内乙酰胆碱积聚，导致急性胆碱能综合征，常表现为：早发性腹泻、多汗、流泪、唾液分泌增加、视物模糊、痉挛性腹痛等，严重的急性胆碱能综合征发生率约为 9%。而迟发性腹泻的发生则与伊立替康的代谢产物 SN-38 在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间有关。SN-38 可引起肠道上皮细胞 DNA 断裂从而发生凋亡、坏死，导致小肠水、电解质吸收障碍以及小肠液过度分泌。2.3～4 级腹泻则须立即停用伊立替康，积极止泻治疗，后续伊立替康酌情减量。 2.若不能缓解或严重腹泻者，可给予阿托品 0.25～1 mg 皮下注射（总剂量 ≤ 1 mg/d，青光眼者禁忌用阿托品）；3.目前临床在使用伊立替康前 30 分钟会常规皮下注射 0.5 mg 阿托品以预防急性胆碱能综合征的发生。 ▌作用机制：洛哌丁胺属于阿片类药物，通过激活肠道平滑肌 μ 受体进而抑制肠道蠕动，且对肠道过度分泌有显著抑制作用，是治疗化疗相关性腹泻的一线药物。▌推荐用法：起始剂量 4 mg，之后每 2 小时 2 mg（晚上可以每 4 小时 4 mg），直至末次水样便后继续用药 12 小时，最长用药不超过 48 h，成人每日最大剂量不超过 16 mg。1.洛哌丁胺禁用于 2 岁以下的儿童；6 岁以下的儿童不宜使用盐酸洛哌丁胺的胶囊剂治疗； 2.洛哌丁胺不作为预防性用药；即使既往使用伊立替康出现过严重腹泻也不预防性用药；3.使用高于推荐剂量的洛哌丁胺有引起尖端扭转型室速、心脏骤停和死亡的风险；4.洛哌丁胺有导致麻痹性肠梗阻的风险，故不得连续用药超过 48 小时；5.服用洛哌丁胺 48 小时后，腹泻症状无改善，应停用洛哌丁胺，改用其他止泻药。▌作用机制：蒙脱石散属于肠黏膜保护剂，可保护、修复消化道黏膜，对消化道黏膜有覆盖作用，提高黏膜屏障对攻击因子的防御功能，并吸附肠道毒素，对消化道内的病毒、细菌及其产生的毒素有强固定、抑制作用；且能恢复胃肠道上皮组织的吸收和分泌功能，同时具有局部止痛作用，可用于急慢性腹泻的治疗。▌推荐用法：每次 1 袋，一日 3 次，治疗急性腹泻时首次剂量应加倍。▌注意事项：蒙脱石散可吸附肠腔内的 SN-38，因此可与洛哌丁胺同时服用。 ▌作用机制：奥曲肽属于生长抑素类似物，通过抑制胃肠蠕动、减少内脏血流量和降低门静脉压力、减少肠道过度分泌、增强肠道对水和钠的重吸收而止泻，可用于难治性腹泻的治疗。▌推荐用法：使用洛哌丁胺后仍有腹泻者可皮下注射奥曲肽 100～150 µg，每 8 小时一次，如果 24 小时后腹泻仍无缓解，可增加剂量至 500 µg；或改为持续静脉泵入奥曲肽 25～50 µg/h，腹泻控制后 24 小时方可停用。▌作用机制：阿片酊剂的主要成分为无水吗啡，主要用于止痛，但其可以减少胃肠蠕动，提高胃肠张力，可以作为腹泻二线治疗药物的选择之一。▌推荐用法：每次 0.3～1 mL，每天 1～4 mL。极量为每次 2 mL，每天 6 mL。腹泻患者常常发生水和电解质丢失，因此补充水和电解质是重要的治疗措施，可补充橙汁、葡萄汁、香蕉、杨桃等富含钾、钠的电解质饮料。推荐进食富含营养、易消化、高蛋白的瘦肉、高维生素、少渣、低纤维食物如冬瓜、土豆等；避免进食易产气食物如豆类、碳酸饮料；避免进食辛辣、油腻性食物。伊立替康导致严重腹泻后，应暂时推迟化疗，直到患者在不使用止泻药的情况下至少 24 小时不再腹泻。而对于伊立替康后续剂量的调整，目前尚无统一标准。通常可减量至 150 mg/m2或减至半量 90 mg/m2，但为了保证伊立替康的疗效，后续可酌情加量。既然不推荐预防性使用止泻药，那我们应该如何预防伊立替康相关性腹泻的发生呢？尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶 1A1（UGT1A1）是参与伊立替康在体内失活代谢的重要的酶之一。SN-38 可在肝脏 UGT1A1 催化下转变为无活性的葡萄糖醛酸化 SN-38（SN-38G），随粪便排出体外，从而保护细胞免受伊立替康的毒性作用。因此，UGT1A1 是决定肠内 SN-38 浓度的重要指标。UGT1A1 基因多态性与伊立替康相关迟发性腹泻、中性粒细胞减少之间的相关性受到广泛关注。 目前对 UGT1A1 基因多态性研究较为普遍的是 UGT1A1*28 和*6。UGT1A1*28和*6 在功能上相似，UGT1A1*28 的纯合突变（TA7/7）和 UGT1A1*6（211 G ＞ A）突变均会导致 UGT1A1 表达水平降低、酶活性下降，导致伊立替康在体内失活代谢减少、SN-38 在体内聚集，进而使迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生率升高。相关研究显示，在亚洲人群中，UGT1A1*28 的突变基因型发生率明显低于欧美高加索人种，但 UGT1A1*6 在亚洲人群相对较多。此外，UGT1A7、UGT1A9 的基因多态性也可能影响伊立替康相关的毒性。因此，在使用伊立替康前可以通过抽血检测 UGT1A1 基因突变情况，进而预测迟发性腹泻和中性粒细胞减少的发生风险，有助于筛查高危人群、指导临床用药以及给药剂量的选择。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准在使用伊立替康前检测 UGT1A1 基因多态性以指导用药。但并不是所有患者都必须检测，主要是针对有腹泻风险的患者。尽管 UGT1A1 与伊立替康副作用的相关性比较密切，但目前并没有足够的证据指导具体的伊立替康剂量选择。鉴于 UGT1A1*28 纯合突变在亚洲人群的发生率仅 1.2%～5%，因此大部分患者不需要减量使用、可按伊立替康推荐剂量 180 mg/m2 使用；而对于 UGT1A1*28 和*6 纯合突变者，日本有研究建议降低伊立替康剂量至 150 mg/m2 以避免导致严重不良反应。 需要注意的是，UGT1A1 基因多态性与患者预后、伊立替康疗效的相关性目前尚无一致结论。伊立替康作为临床常用抗肿瘤药物，通常与其他化疗药物联合使用。全面掌握其常见毒副作用，及时正确应对，不仅可以更好地提高伊立替康的疗效，而且可以改善患者的生活质量。[1] 盐酸伊立替康注射液中文说明书.2015年版.齐鲁制药(海南)有限公司.[2] 张晓光,张侠.盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展[J].中国药物警戒,2012,9(09):535-538.
