依照《规定》要求,药品监管部门开展现场核查时,自检部分的现场核查要点已在《规定》的第五部分予以明确,并需结合第一部分“自检能力要求”进行综合评价考量。目前现场检查中开具的典型问题主要包括以下几个方面:
注册申请人应当配备与自检活动开展相适应的人力资源,人员学历背景、工作经历、技术水平、培训能力、劳动关系及配备人数应当与开展的自检活动相匹配。自检人员应对涉及自检产品的技术要求内容了解熟悉,对技术要求引用的参考标准、检验原理、检验方法等充分掌握。
目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有两方面:第一,自检人员资质方面:①未能提供自检人员的授权证明;②自检报告中化学性能、微生物项目审核人员为XXX,但提供的该人员授权书中规定的审核范围却为物理性能;③通过查询本市人力资源和社会保障自助经办系统和劳工合同,企业自检报告后附《医疗器械自检检验人员信息表》中罗列人员XXX的社保记录和劳工合同显示工作单位与注册人申请人名称不一致等。第二,自检人员实际操作方面:①现场抽查某自检产品化学性能还原物质检验操作时,自检人员未按引用标准(GB/T 14233.1)要求使用碘量瓶,实际使用磨口三角瓶;②抽查化学性能重金属总含量结果判断时,自检人员未按引用标准(GB/T 14233.1)要求,把样品置于白色背景下从上方观察,实际从正面观察等;③抽查见《EO 残留量操作规程》规定氮气、氢气、空气流速比XX:XX:XXmL/min,但现场自检人员不知晓如何确认或调整流速等。
人员是整个自检活动的主要实施者及整个自检质量管理体系的维护者,是自检活动重要的环节之一。从实际核查情况来看,注册申请人对自检人员的授权存在较大的缺陷,自检人员及管理人员未取得授权或授权范围与实际不一致情况较多。此外,相对于人员资质的书面证明,实操更是直观反映出自检人员的技能水平。通过实际抽查人员操作演示,发现部分注册申请人的自检人员操作不规范或对检验设备不能熟练使用,不符合所引用的标准方法和判定准则,自检结果的准确性存在一定隐患。
注册申请人应当建立配备必要的检测环境和与检验项目相适应的设备并满足相关检验方法的要求。设施、设备应建立档案,操作规程明确,计量/ 校准证明、使用和维修记录均应明确并满足追溯性要求。
目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面:第一,检测环境符合性方面:①无菌产品的微粒检测在普通环境(有超净工作台)的理化实验室完成,实验环境不符合检测要求;②电子天平说明书规定应放置在干燥的台面,现场查见设备台面邻近水池,可能存在对天平称量准确性产生影响等。第二,检验设备计量符合性方面:①抽查拉压力试验机计量报告,未涵盖“速度”计量信息;②材料试验机计量报告,速度计量最大值为1000mm/min,未覆盖实际自检样品使用最大1800mm/min范围;③6%(鲁尔)圆锥接头多功能测试仪计量报告,扭矩计量最小值为0.04 N · m,未覆盖实际自检样品使用的最小值0.02N · m的范围等。第三,检验设备配备齐全性方面:未配备符合GB/T 6682 规定的用于可溶性硅检验用硅标准溶液等。第四,自检报告中设备配置表与实际配置的设备一致性方面:①“数显维氏硬度计”实际设备编号为XX/HVS-10Z,而提交的资料中编号为XX/500;②“表面粗糙度”实际检测设备为对比样块,而提交的资料中描述为“电子粗糙度仪”等。
检验设备和设施环境是自检工作顺利开展的重要硬件基础,如硬件条件无法得到满足,势必无法开展相应的自检活动,无法出具真实、可信的自检结论。从实际核查情况来看,检验设备的计量/ 校准报告的完整性、有效性存在一定的问题,计量/校准项目缺失、计量/校准项目数值范围未覆盖实际使用范围等情况较为普遍。除此之外,部分实际自检使用设备(试剂)未配备或者已配备但和自检用设备配置表之间无法形成对应关系的情况也时有发生。
注册申请人应当建立并实施检验样品管理程序,确保样品受控并保持相应状态。
目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要为注册申请人未制定样品管理程序或规定,未能对自检样品进行有效管理等。
样品管理是自检工作中实验室和标准化工作中不可或缺的环节,它涉及样品的接收、存储、使用以及最终的处理等多个方面。从实际现场检查情况来看,虽然涉及自检样品管理的不符合项开具较少,但如果样品存储条件不符合要求、标识不明确造成误用、流转过程中出现污染等都可对自检结果造成不良影响,故注册申请人还是应关注样品管理的规范性问题。
注册申请人应当使用适当的方法和程序开展所有自检活动,包括建立相关的程序文件对整个自检过程进行受控管理,制定相应的检验作业指导书用于规范检验过程,且检验方法学也应经过相应的验证,能够充分证明检验方法的适用性、合理性。
目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面:第一,检验作业指导书完整性方面:①未能提供可萃取金属含量、重金属含量(金属离子Cd)检测的作业指导书;②产品技术要求中明确“配药针”检验液需使用GB/T 6682 规定的3 级水,“可萃取金属含量”和“易氧化物”检验液需使用GB/T 6682规定的2 级水,企业未制定实验室用水的管理制度,未明确水检验用水的制备方法,储存要求,水质检测要求。第二,检验方法合规性方面:①查见编号为XXXX的自检报告中,均只有一个EO 残留的检测原始记录,不符合产品技术要求及引用标准GB/T 14233.1 标准的规定:“以两个平行试验组进行,其结果应在允许相对偏差限度内……”;②产品技术要求规定无菌检查按照2020 版药典检验,根据药典的规定,抽样数量与批次大小有关,但出厂检验规程规定抽样数量为3 件。第三,某产品成品检验作业指导书中规定,重金属测试依照某规程进行,其方法对应GB/T14233.1 中的5.6.2,与技术要求规定的按照GB/T14233.1 中的5.6.1 测试不一致等。第四,检验方法(学)确认验证充分性方面:①未提供无菌检查的方法学适用性验证记录;②镉含量测定可定量范围0.04~0.16μg/mL,但实际测定报告值<0.004μg/mL,低于线性下限,未能提供报告值可被检出的依据等。
检验质量控制是串联起人员、设备和检验结果的重要纽带,是保障自检可靠、准确的关键环节。检验方法不正确、检验要求不合规,最终可能导致检验结果失效。从实际核查情况来看,注册申请人在检验规程制定的完整性,检验方法与引用标准的一致性及检验方法学验证等方面存在较大缺陷,不能证明检验过程得到充分受控。
注册申请人应当建立记录控制要求,并保留自检所涉及的所有质量记录和原始检测记录,记录应当内容完整并可追溯。
目前注册自检核查中开具的典型不合格内容主要有以下几方面:第一,检验记录(报告)的完整性方面:①抽查自检报告,导管外径检测记录中描述使用仪器为激光测径仪、卡规,但未具体识别外径尺寸使用仪器信息;②耐腐蚀性检测记录中未标明具体检测起/ 止时间;③注册自检无菌检测记录中,未记录菌种批号、培养基批号、培养箱编号、培养温度等信息等。第二,检验记录(报告)合规性方面:①抽查自检样品EO 残留检测记录,其中分流比记录为15.0,顶空进样器平衡温度为60˚C,与检验规程中分流比要求5.0,顶空进样器平衡温度为80˚C要求不一致;②化学性能检验记录显示浸提方法为“样品内外总表面积与水的比例为2:1,浸提24h”,与产品技术要求规定的“按0.2g 样品加1mL的比例加水,浸提72h”不一致等。
检验记录是整个自检过程溯源性的重要体现,也是自检结果真实性的重要证据,通过检验记录,可反观人员、设备及方法的符合性。从实际核查情况来看,检验记录内容不完整,记录中的实际检验方法与引用标准方法不一致情况较为突出,检验过程追溯性较差,检验结果有效性也无法得到保证。
注册自检政策是在我国深化审评审批制度改革鼓励药品、医疗器械创新发展的背景下出台的一项激励措施,对加快医疗器械产品的上市步伐有着积极的推动作用[6]。希望有意愿参与自检的企业能切实做到能力优先、责任至上,真正把该项政策用好、用实。
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