祝贺刘光慧、王红梅研究员成果入选 2023 年度“中国生命科学十大进展”

衰老的程序性机制及重置策略

揭开灵长类早期胚胎发育黑匣子

2022 年度“中国生命科学十大进展”

人体中存在着上百种神经肽，它们在调节生理功能和病理过程中扮演关键角色。然而，在活体中快速、灵敏地检测神经肽一直是领域内的技术难题。

北京大学李毓龙团队开发了一种通用的神经肽探针构建技术。该技术采用在神经肽受体中嫁接荧光蛋白报告模块和通用型连接序列，成功构建了7种不同神经肽的荧光探针。这一策略开发的神经肽荧光探针具有高灵敏度和高特异性，可在细胞、组织和小鼠活体上对神经肽浓度变化进行高时空分辨率的动态监测。

研究团队利用催产素荧光探针深入探究了催产素在神经元不同亚细胞区域释放的分子机制。通过这些探针，研究人员能够直观地“看见”神经肽的时空动态特征，为揭示神秘的神经肽信号提供了一套利器。这项研究填补了国际上的技术空白，为神经科学研究提供了重要的平台型技术支持。

上述研究成果已分别发表于《科学》杂志（Science 382, eabq8173）和《自然生物技术》杂志（Nature Biotechnology 41, 944–957）。

动物受精卵起始阶段发育依赖卵子中储存的基因产物，经历数次细胞增殖后，处于沉默状态的合子基因组才开始激活，胚胎发育由此过渡到依赖合子基因表达产物的阶段。如何准时激活胚胎合子基因组，是发育生物学领域的一个重大科学问题，一直未有满意的答案。

清华大学生命科学学院孟安明研究组研究发现，由数十种蛋白、数百个蛋白分子组成的核孔复合体在胚胎合子基因组激活前逐渐组装，单个细胞核核膜上有功能的核孔复合体的占比逐渐增加；当该比例达到一个关键阈值时，母源转录因子在单位时间内就可转移到细胞核内达到一个阈值而激活合子靶基因转录。由此提出，核孔复合体的成熟度扮演了一个时钟角色，负责开启合子基因组的激活，因而较好地解释了合子基因组激活的时间调控机制。

该成果发表于《细胞》杂志（Cell, 2022, 185(26):4954-4970）。

人口老龄化的加剧和衰老相关疾病的高发，已成为全球共同面临的重大挑战。探究衰老的内在驱动力是干预衰老、防控老年慢病的重要基础。

中国科学院动物研究所刘光慧、曲静团队与中国科学院北京基因组研究所张维绮团队合作，首次发现染色质熵增所致的内源性逆转录病毒“复活”是诱导衰老的重要内置程序，并基于此发展了一系列阻断内源性逆转录病毒“复活”的干预手段，为防治衰老相关疾病提供了全新思路。此外，研究团队建立了度量衰老及重置衰老程序的系列创新策略，为衰老的临床预警和干预提供了科学依据。

上述研究成果发表于《自然》、《细胞》、《细胞干细胞》、《自然衰老》和《医学》杂志(Nature, 2023, 624(7992): 611-620; Cell, 2023, 186(2): 287-304; Cell Stem Cell, 2023, 30(11): 1452-1471; Nature Aging, 2023, 3
(10): 1269-1287; Med, 2023, 4(11): 825-848.E13)。

帕金森病是老年人群中最为常见的神经退行性疾病之一。目前，帕金森病以多巴胺替代药物治疗为主，然而随着病程进展，药物疗效减退且出现异动症等副作用。因此，亟需研发高效、安全、持久的新型帕金森病疗法。

中国科学院深圳先进技术研究院路中华、戴辑、鲍进团队提出了一种用于治疗帕金森病的新型神经调控技术。在前期非人灵长类动物上的实验表明，该疗法在不影响大脑其他神经环路的情况下，对帕金森病累及的关键神经环路进行精准靶向干预，为帕金森病临床治疗提供了潜在的全新策略。美国国家医学科学院院士、著名神经疾病学家Steven Hyman教授评论道：“这项研究迈出了以精准靶向可控的化学遗传学技术治疗帕金森病的重要一步”。

上述研究成果发表于《细胞》杂志（Cell 186(24), 5394-5410）。

非人灵长类是生物多样性保护的旗舰，洞悉人类演化历史的关键，连接基础研究与临床研究的桥梁。中国科学院昆明动物研究所吴东东、浙江大学张国捷、云南大学于黎以及西北大学齐晓光、李保国团队通过多学科交叉合作，解码灵长类基因天书，重建了灵长类生命之树，揭示不完全谱系分选广泛伴随灵长类演化历史，发现灵长类杂交成种新案例；解析了灵长类大脑、社会系统、免疫和行为等复杂性状的演化遗传基础，书写物种演化机制新认识，为相关疾病机制研究提供新思路；评估了灵长类濒危的相关因素，为保护策略的制定提供科学依据和新见解。该系列成果被Science、Nature等亮点点评，是灵长类学研究领域的一次重大突破。研究成果有9篇论文同时发表，其中4篇在Science杂志以长文形式发表，并被选为当期封面，2篇发表在Science Advances，1篇发表在Nature Ecology & Evolution (当期封面)，2篇发表在Molecular Biology and Evolution。

早期胚胎发育与不孕不育和发育疾病密切相关，其调控机制的深入理解，对提升国民健康水平有重要意义。但由于技术和伦理局限，灵长类早期胚胎发育机制一直是难以破解的“黑匣子”。

中国科学院动物研究所王红梅、郭帆、李伟团队和昆明理工大学谭韬、季维智团队，以食蟹猴为模型，创立独特的胚胎3D培养体系，首次将灵长类胚胎培养至原肠运动至早期器官发生阶段；结合胚胎体内和体外模型，系统描绘了灵长类胚胎的细胞图谱及分化机制，揭示了灵长类胚胎早期神经和血液发育特征；诠释了灵长类全妊娠周期胎盘细胞谱系及功能特征。

以上成果分别以长文形式发表在《自然》（Nature 612(7941), 732-738）、《细胞》（封面故事；Cell 186(10), 2078-2091; Cell 186(10), 2092-2110）和《发育·细胞》（Dev Cell 58(9), 806-821）。

肠道菌群与人体健康密切相关，但现有干预策略缺乏特异性和靶向性，如何精准调控肠道菌群是国际生命科学研究的前沿问题。

北京大学姜长涛、乔杰、雷晓光团队与首都医科大学王广团队合作，在前期发现肠道菌源酶是多种代谢性疾病重要靶点的基础上，首次提出“肠道菌源宿主同工酶”新概念，并建立高通量同工酶筛选体系，发现其广泛存在且能跨物种调控宿主疾病进程。其中菌源同工酶DPP4可分泌进入体内，诱导血糖稳态失衡；临床广泛应用的DPP4抑制剂西格列汀只能抑制宿主DPP4，而无法抑制菌源DPP4，导致了部分临床患者血糖控制不佳。为了解决这一临床问题，团队开发了首个高选择性菌源DPP4抑制剂，并在临床实验中取得良好效果。Nature Reviews Drug Discovery等评价本研究“开启了肠道菌群精准治疗的新时代”。上述工作实现了靶向菌源酶精准治疗代谢性疾病从0到1的突破，团队进一步与蒙牛集团、康为世纪等围绕菌源宿主同工酶开展合作，开辟了疾病预防、诊断、干预新路径，为“健康中国”助力。

以上研究成果发表于《科学》杂志（Science, 381, eadd5787）。

鼻咽癌是一种发生于鼻咽部上皮细胞的恶性肿瘤，高发于中国。放射治疗是鼻咽癌的主要治愈手段，然而放疗相关毒性大，放疗后晚期吞咽困难发生率高达35.4%；与此同时，中晚期患者生存率仅为70%。如何进一步提高患者疗效的同时降低毒副反应一直以来都是困扰临床医生的重要问题。

中山大学肿瘤防治中心马骏、孙颖教授团队与中山大学生命科学学院邝栋明教授团队合作，阐明了吉西他滨联合顺铂化疗（简称GP化疗）通过免疫调节作用提高中晚期鼻咽癌疗效的新机制，提出并论证了GP化疗激活以B细胞为核心的抗肿瘤免疫网络新理论，发现GP化疗介导的肿瘤细胞DNA片段释放可通过Toll-like receptor 9信号诱导先天样B细胞，其通过ICOSL-ICOS信号轴与效应T细胞互作形成生发中心缺陷的类三级淋巴结构，最终扩增出大量具抗肿瘤活性的效应T 细胞，从而提高疗效。在减毒方面，团队进一步创立了鼻咽癌内侧组咽后淋巴结区域豁免照射的减毒放疗新技术，内侧组咽后淋巴结区豁免放疗可以让患者治疗效果不降低的同时，吞咽困难发生率降低10%，并显著提高了患者的生活质量。

上述鼻咽癌 “减毒增效”的治疗新策略相关论文研究由中国学者独立完成，以论著形式发表于医学顶尖期刊《自然医学》（Nature Medicine，29(6)(2023)：1424-1436）和《英国医学杂志》（BMJ，6(380)(2023)：e072133-1-e072133-12），有望成为鼻咽癌治疗的新突破，改变以往的临床实践，提高患者的生存质量。

在花的柱头处的生殖障碍是防止植物间进行杂交的第一道“门槛”。早在70年前，研究者们就尝试利用“花粉蒙导效应”打破不同种属植物间柱头处的生殖障碍以获得远缘杂交种，但由于对该效应的作用机理不了解，实验操作困难，杂交效率极低。

北京大学生命科学学院瞿礼嘉、钟声团队发现了拟南芥中控制“花粉蒙导效应”的信号和受体，解析了调控柱头处生殖障碍的“锁-钥模型”。基于该作用模型，他们通过人工合成信号，成功地打破柱头处的杂交障碍，实现了十字花科不同属植物间的远缘杂交，获得了杂交胚。该发现为未来实现植物远缘杂交、创制全新的植物种质资源奠定了坚实的基础。

该研究成果以长文形式发表于《细胞》杂志（Cell, 186(22): 4773-4787）。同期《细胞》专门配发了加拿大植物学家Daphne Goring撰写的“前沿评述”，详细介绍该发现的重要理论意义和在农业等领域的应用价值；《自然·植物》、《分子植物》等植物学领域国际主流学术杂志也刊登“研究亮点”文章介绍这一植物远缘杂交领域的重要突破。

人体器官芯片通过在体外构建精准的人体微生理系统，在药物研发和筛选、个性化医疗、环境评估、航空医学等领域有着十分广泛的应用。
东南大学顾忠泽团队联合中国航天员科研训练中心李莹辉团队，历时十余年攻克了生物力测量、功能图像分析、高仿真体外微环境构建、片上传感分析等器官芯片中的核心关键技术，取得了一系列成果。基于上述成果，团队构建了特殊环境下创新型“人体器官芯片”生物医学研究平台，实现了国际上首个太空心血管器官芯片的发射和在轨检测。此外团队还与恒瑞医药合作，研发出我国首个使用心脏器官芯片数据获批IND的新药，创新了药物筛选流程，在药物开发领域具有里程碑意义。

上述成果发表于《生物传感与生物电子》（Biosensors and Bioelectronics，V219，114772（2023））和《自然-通讯》（Nature Communications 14，7369（2023））等杂志。