衰老是机体随时间推移所经历的生理功能逐渐下降的过程，具有系统性、复杂性和异质性的特征。这个过程会导致器官结构紊乱和功能失调，提高患神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的风险，给社会和家庭带来沉重的负担。
尽管通过啮齿类等模式动物的研究已证实衰老可被干预，但对于灵长类动物的衰老干预潜力，人们的认识仍然非常有限。在灵长类动物，如食蟹猴，其寿命长达数十年，且目前尚缺乏有效的方法来准确衡量它们的生物学年龄，因此灵长类衰老干预手段的效果评估面临着巨大挑战。该领域的核心问题包括：单一药物是否足以延缓灵长类动物的衰老？衰老干预措施能否一并降低包括神经退行在内的多种慢性疾病的发病风险？如何客观地评估衰老干预手段的效果与安全性？不同器官对衰老干预的反应是否一致？这些挑战是衰老干预研究从实验室走向临床应用的主要障碍，极大地限制了衰老转化医学的发展。
2024 年 9 月 12 日，北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作，于Cell 杂志在线发表了题为“Metformin decelerates aging clock in male monkeys” 的研究论文。历经 8 年的深入探索，研究团队首次发现二甲双胍不仅能够调节血糖，还能促进雄性老年灵长类个体多种组织器官的年轻化。进而，研究团队利用生理机能评估、医学影像、血液检测等 60 多项生理参数分析，结合多维生命组学和组织病理学技术，证实了二甲双胍对全身数十种组织具有全面的衰老保护效果，并能显著提升老年灵长类个体的认知能力，为衰老机制及干预研究开辟了新的研究范式。
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021
该研究基于团队自主研发的人类细胞衰老研究体系，揭示了二甲双胍激活转录因子 Nrf2 并增强细胞的抗氧化能力的新活性，这一作用不依赖于其血糖调节功能，可促进包括神经元在内的多种人类细胞年轻化。
在这一创新发现的基础上，研究团队对健康的中老年食蟹猴（年龄相当于人类的 40-50 岁）进行了长达 40 个月的二甲双胍干预研究，旨在探索其对衰老过程的潜在调节作用。在每日给予相当于人类糖尿病治疗剂量的二甲双胍后，通过认知行为、生理功能、医学影像和血液检测等 60 多项指标的综合评估，研究结果显示长期服用二甲双胍能有效减缓灵长类动物多器官衰老，减少牙周骨质流失和大脑皮层萎缩，并显著提升老年灵长类的认知能力。
二甲双胍延缓灵长类大脑衰老
随后，研究人员对食蟹猴全身 11 个系统、79 种组织器官进行了详尽分析，并采用机器学习模型，整合表观组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建了一个多维度的灵长类组织器官生物学年龄度量体系。这一创新性方法允许独立于个体的疾病发生率和死亡率来综合评估衰老程度，准确评价衰老速度及二甲双胍的干预效果。研究发现，二甲双胍显著降低灵长类动物多组织器官的 DNA 甲基化年龄、基因转录年龄和血浆蛋白年龄，最高可达 6 岁（大脑额叶），相当于将器官年龄回拨至 6 年前（约等于人类年龄的 18 年）。进一步研究揭示，二甲双胍能够系统性地改善随年龄增长而出现的全身多组织器官的衰老特征，包括表观遗传变异、氧化损伤、衰老细胞积累、免疫细胞浸润、炎症环境形成及组织纤维化。高精度单细胞分析显示，二甲双胍能有效延缓老年猴额叶神经元的衰老，促进神经再生，恢复神经元的结构与功能。此外，二甲双胍还增强了肝脏的脂质和氨基酸代谢能力，表明其具有系统性和多靶向性的衰老干预效果。
二甲双胍重置灵长类多维衰老时钟
该研究首次证实，临床剂量的二甲双胍能系统性地延缓灵长类动物多器官衰老，降低生物学年龄。研究团队通过整合灵长类器官衰老和人类细胞衰老研究，深入探究了二甲双胍在分子、细胞和组织层面的衰老拮抗作用。该研究建立了灵长类衰老干预的新模式，构建了多维度衰老生物标志物的综合度量体系，为评估衰老干预的有效性和安全性提供了新标准。
研究进一步证明衰老是一个可解析、可量化、可调控的生物学过程，灵长类衰老时钟可通过单一药物干预逆转，这为延缓衰老及相关疾病的预防和治疗提供了新路径，为未来实现健康老龄化奠定了基础。此项研究标志着老年医学研究正转向以科学评估及精准干预人类衰老为核心的新时代，具有潜在的里程碑意义。
北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、中国科学院北京基因组研究所硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、北京干细胞与再生医学研究院/中国科学院动物研究所马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一项目副研究员为论文的并列第一作者。
编辑： 刘智清
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