高尿酸血症（Hyperuricemia）是一种代谢性疾病，其特征是血液中尿酸水平异常升高。尿酸是体内嘌呤代谢的最终产物，高尿酸水平会导致尿酸盐在关节中结晶，引发痛风性关节炎，或在肾脏形成结石。痛风发作时，患者常出现剧烈关节疼痛、红肿和发热[1]。长期高尿酸血症还会增加肾脏疾病、高血压和心血管疾病的风险。目前，全球痛风与高尿酸血症的患病率呈上升趋势，已成为继“三高”（高血压、高血脂、高血糖）之后最常见的慢性病之一。全球高尿酸血症的患病率在2.6%至36%之间，并呈现高发和年轻化趋势，且随年龄增长而增加[2]。
图1 高尿酸血症引起痛风的疾病发展阶段[3]
高尿酸血症与痛风
的疾病现状与治疗
痛风是由单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积在关节及非关节结构中引发的常见慢性疾病，血清尿酸水平升高（高尿酸血症）是MSU晶体沉积和痛风发病的主要风险因素。临床特点包括高尿酸血症及由此引发的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎、关节畸形，且常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎及尿酸肾结石[4-5]。2020年，全球高尿酸血症和痛风的患病人数合计超过11亿，中国患者人数预计在2024年分别达到2.0亿和4325万[4-5]。随着患病人数的不断增加，对治疗药物的需求持续上升，全球高尿酸血症和痛风药物市场预计将长期稳定增长。高尿酸血症与体内尿酸水平密切相关，现有治疗药物主要通过减少尿酸生成或促进尿酸排泄来控制病情。黄嘌呤氧化还原酶（XOR）作为调控尿酸合成的关键酶，是重要的治疗靶点[6]。
图2 某些疾病、富含嘌呤饮食和酒精代谢均可增加尿酸（UA）生成[6]
黄嘌呤氧化还原酶（XOR）与尿酸合成
黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种钼黄素酶，可以还原态的黄嘌呤脱氢酶（Xanthine Dehydrogenase, XDH）或氧化态的黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase, XO）两种形式存在，XDH可以通过可逆巯基氧化或不可逆蛋白水解修饰转化为XO[7]。XDH在还原状态下催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤，并进一步转化为尿酸和NADH。XO则在氧化状态下催化黄嘌呤转化为尿酸及过氧化氢。XOR在嘌呤代谢途径中至关重要，催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，并将黄嘌呤进一步转化为尿酸，是体内尿酸合成的关键调控点[8-9]。因此，抑制XOR活性可以降低血清尿酸水平，防止尿酸盐晶体在关节和组织中沉积，从而缓解痛风症状并减少肾结石等相关并发症的风险，成为高尿酸血症和痛风治疗的关键策略。黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）如别嘌醇和非布司他，通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成，已成为治疗高尿酸血症和痛风的重要手段[10]。
图3 黄嘌呤氧化还原酶（XOR）系统催化尿酸合成的途径[9]
XDH人源化小鼠模型
针对急性/慢性痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）药物，包括别嘌醇和非布司他，虽已获得临床应用，但仍存在一定的安全性问题。例如，别嘌醇可引发致命性过敏反应，而非布司他则因心血管风险被FDA贴上黑框警告，限制了其使用。因此，开发新型安全性更高的XOIs具有重要需求，其中小干扰RNA（siRNA）是重点研究方向之一。黄嘌呤脱氢酶（XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）的编码基因为XDH。鉴于人类与小鼠在基因和蛋白上的差异，且siRNA等新型疗法需要靶向人XDH基因或其mRNA，赛业生物开发了小鼠Xdh基因人源化（5'UTR + Human Exon & Intron + 3'UTR）的B6-hXDH小鼠（产品编号：C001586），以加速此类疗法向临床试验阶段的推进。
基因表达检测
基因表达检测结果表明，B6-hXDH小鼠成功表达人源XDH基因，且不再表达小鼠Xdh基因。人源XDH基因在各组织中的相对表达水平与小鼠基因相似。
图4 野生型小鼠（WT）与B6-hXDH小鼠各组织人源XDH基因和小鼠Xdh基因表达对比
蛋白表达检测
Western Blot检测结果显示，B6-hXDH小鼠成功表达人源黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）蛋白。
图5 野生型小鼠（WT）与B6-hXDH小鼠肝脏和肾脏中人源Xanthine Oxidase蛋白表达检测
注：检测所用抗体为人鼠共识别抗体，因此野生型小鼠在Western Blot检测中也会显示人源Xanthine Oxidase条带。
尿酸（UA）和血尿素氮（BUN）水平
血生化检测结果显示，B6-hXDH小鼠血清中的尿酸（UA）水平略低于野生型小鼠，且雄鼠间的差异较为明显。B6-hXDH小鼠与野生型小鼠血清中的血尿素氮（BUN）水平无明显差异。
图6 野生型小鼠（WT）与B6-hXDH小鼠血清中尿酸（UA）和血尿素氮（BUN）水平对比
总 结
B6-hXDH小鼠（产品编号：C001586）小鼠基因组中的小鼠Xdh基因成功被原位替换为包含上下游非编码区（UTR）和内含子在内的完整人类XDH基因序列，能以与小鼠内源性基因相似的模式表达人类XHD基因和黄嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase）蛋白。B6-hXDH小鼠在基因、蛋白表达及生化特征上与人类较为相似，特别适用于研究高尿酸血症和痛风的病理机制，为开发新型黄嘌呤氧化酶抑制剂和新型小核酸疗法提供理想的临床前研究平台。
赛业生物代谢疾病模型
在代谢性疾病研究领域，赛业生物与多个国内外药企、生物技术企业及大学科研部门广泛合作，建立了肝病、肥胖及糖尿病、高尿酸血症、动脉粥样硬化等代谢相关的疾病模型，助力疾病研究与新药开发。
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