中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种由药物引发的皮肤反应，伴随大面积的表皮脱落，且具有极高的致死率。当前对TEN的治疗主要是支持性治疗，缺乏有效的靶向药物。
10月16日，马克斯·普朗克生物化学研究所 Matthias Mann 团队，联合慕尼黑大学医院、福建医科大学第一附属医院等单位，在 Nature 共同发表了TEN的最新研究 Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease。
- 提纲挈领 -
研究利用深度视觉蛋白质组学技术，对中毒性表皮坏死松解症患者的皮肤活检样本进行分析，定量了超过5000种蛋白质，揭示了JAK/STAT信号通路在TEN发病中的关键作用，尤其是干扰素信号和STAT1的磷酸化激活。研究通过体外和体内模型验证了JAK抑制剂（如tofacitinib、baricitinib、abrocitinib和upadacitinib）能够有效降低角质形成细胞的细胞毒性，减少皮肤损伤，并加速上皮恢复。在病例研究中，7位TEN患者接受JAK抑制剂治疗后，均显示出显著的临床改善，表皮再生迅速且无副作用，表明JAK抑制剂有望成为TEN的有效疗法。
研究使用了深度视觉蛋白质组学（deep visual proteomics，DVP）技术对不同严重程度的皮肤药物反应样本进行了分析，包含轻度（MPR）、严重（TEN、DRESS）患者的FFPE（福尔马林固定和石蜡包埋）以及健康个体的皮肤活检样本。
通过对CD45+免疫细胞和泛角蛋白+角质形成细胞（pan-cytokeratin+ keratinocytes）进行染色，结合机器学习进行细胞分割与激光显微切割，研究人员得以分别提取每种细胞类型的肽段，并使用质谱分析定量大约5000种蛋白质，最终绘制出蛋白质组的空间图谱。这一流程展示了不同参与者中免疫细胞和角质形成细胞的独特蛋白质表达谱。
通过主成分分析（PCA），研究还发现STAT3和干扰素信号是TEN区分于其他类型的关键因素，且随着疾病严重程度增加，差异表达蛋白（DEPs）也相应增多。
DRESS*中I类主要组织相容性复合体蛋白增加，表明角质形成细胞在抗原呈递中具有重要作用。而在TEN中，抗菌反应相关蛋白和氧化应激标志物的变化可能促进了角质形成细胞凋亡，补体系统的激活进一步加剧了这一过程。
DRESS*：Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms，药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统性症状。
不同类型的皮肤药物反应中，免疫细胞的浸润模式差异显著。研究人员分析了CADRs患者皮损中免疫细胞的蛋白质组差异，发现免疫细胞的蛋白质组根据疾病表型聚类，PC1显著区分了DRESS与其他CADRs。DRESS表现出与E2F和MYC相关的高增殖状态；而TEN则表现出显著的干扰素信号，由STAT1主导。
通过多重数据非依赖性采集（mDIA）流程，研究分析了TEN患者皮肤中稀少的免疫细胞类型，发现巨噬细胞表现出与干扰素通路相关的最高蛋白质表达，尤其是干扰素信号介导蛋白STAT1在巨噬细胞中的表达显著高于其他免疫细胞。与CD8+细胞毒性T细胞相比，巨噬细胞富集了更多的髓系特异性标志物和干扰素驱动蛋白。
图3 TEN中免疫细胞亚型的空间蛋白质组分析
研究发现，角质形成细胞和免疫细胞中多种蛋白质（如WARS1、STAT1等）在TEN中显著上调，表明干扰素信号通过JAK/STAT通路被激活。
STAT1和STAT3在TEN的免疫细胞和角质形成细胞中均有上调，并且STAT1的磷酸化进一步验证了其在信号传导中的作用。
通过体外和体内模型，研究验证了JAK抑制剂对TEN的治疗效果。在体外模型中，JAK抑制剂tofacitinib以剂量依赖方式抑制了角质形成细胞的细胞毒性作用。
在小鼠模型中，口服JAK抑制剂（tofacitinib 或 baricitinib）显著减少了皮肤的炎症和表皮损伤，恢复了表皮厚度，减少了细胞凋亡，并加速了表皮恢复。JAK1特异性抑制剂abrocitinib和upadacitinib也表现出显著疗效。
此外，JAK抑制剂在人体化小鼠模型中同样有效，显著减少了药物引起的眼部炎症和上皮细胞死亡，显示出JAK抑制剂在TEN治疗中的潜力。
总 结
研究通过空间蛋白质组学分析，首次明确了JAK/STAT通路在TEN中的致病作用，并在临床前和临床研究中验证了JAK抑制剂的治疗潜力。文章的结果部分展示了从蛋白质表达分析到靶向治疗验证的完整链条，提供了有力的证据支持JAK抑制剂作为TEN治疗的新策略。
研究展示了空间蛋白组学技术在病理分析中的巨大潜力。通过对不同细胞类型的分子机制进行精确绘图，该技术有望在未来的炎症性或肿瘤性疾病治疗中找到新的药物靶点和治疗方法。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08061-0
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