胶质瘤（Gliomas）是一种高度异质性且预后不良的中枢神经系统恶性肿瘤。过去20年来,胶质瘤组学研究迅速发展，进入“后基因组时代”。然而，越来越多的研究表明，仅依赖基因组或转录组信息难以全面揭示肿瘤的发生发展的全貌机制。蛋白质作为执行生物学功能的重要大分子，也几乎是所有药物的作用靶点，因此蛋白质组学研究越发受到重视。
2024年11月19日， 复旦大学附属华山医院毛颖/花玮/杨辉教授团队在 Nature Communications 上发表了题为 Proteomic profiling of gliomas unveils immune and metabolism-driven subtypes with implications for anti-nucleotide metabolism therapy 的研究论文。
这项研究通过大规模高通量蛋白质组学分析，首次从蛋白质层面揭示了脑胶质瘤的两个全新亚型——免疫亚型（S-Im）和代谢-神经亚型（S-Mn），并探索了核苷酸代谢通路在胶质瘤治疗中的关键作用。
图1 文章截图
研究对188名胶质瘤患者的343例肿瘤样本（包括154例生物学重复样本）和53例正常脑组织样本进行了基于DIA/SWATH技术的定量蛋白质组学分析，全面探讨了胶质瘤的蛋白质组学特征。
这些样本覆盖了不同的病理分级和分型，包括毛细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、弥漫性少突胶质细胞瘤以及胶质母细胞瘤。
研究首先比较了胶质瘤样本和正常脑组织的蛋白表达水平，发现570种蛋白在两者之间存在显著差异，这些蛋白主要与神经传递、突触发生、神经炎症和PD-1信号通路相关，表明这些通路在肿瘤发生中发挥了重要作用。
在这570种差异表达蛋白中，28种免疫相关蛋白和51种代谢相关蛋白在肿瘤中显著上调，其中GPX7和SOAT1等代谢相关蛋白不仅与代谢异常有关，还与患者预后不良密切相关。
在胶质瘤的不同病理分级和亚型中，研究发现蛋白表达模式呈现明显差异，尤其是在低级别胶质瘤（LGG）和胶质母细胞瘤（GBM）之间。此外，蛋白质表达的聚类分析表明，胶质瘤的不同分型可以分为两个不同的cluster，其中一个主要富集蛋白翻译相关通路，另一个则与突触信号和代谢通路相关。
E 富集的免疫和代谢过程，包括核苷酸合成、抗原呈递、干扰素信号和TGF-β通路。
基于蛋白质组学数据，研究人员揭示了脑胶质瘤的两个全新亚型：神经-代谢亚型（S-Mn）和免疫亚型（S-Im）。
S-Mn亚型富集代谢酶和神经递质受体蛋白，涉及突触信号通路，表现出较好的临床预后；S-Im亚型上调免疫和炎症相关蛋白，如PD-1信号和死亡受体通路相关蛋白，与较差的临床预后相关。
该分类方法经过TCGA数据和独立数据集验证，表明其具有稳定性和广泛适用性，并独立于WHO分级和IDH突变。进一步分析表明IDH突变对代谢和蛋白表达有重要影响，IDH突变型胶质瘤中某些代谢酶（如GLUD1和GLUD2）上调，影响肿瘤代谢及脂质合成。
研究表明，嘧啶代谢相关酶DPYD和TYMP在胶质瘤干细胞（GSCs）的增殖和自我更新中发挥着关键作用。通过免疫组化验证和shRNA敲低实验发现，降低DPYD和TYMP表达显著抑制了GSCs的增殖能力、自我更新能力以及神经球形成，并导致DNA损伤和细胞凋亡。
图5 DPYD和TYMP对胶质瘤干细胞增殖和自我更新的作用
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