本周我们报道了三篇中国学者临床试验文章，均发表在医学顶刊Lancet和NEJM！更值得一提的是，三篇均为阴性结果！
阴性结果发文本就不容易，更何况是发表医学顶级期刊！今天我们稍微罗列了一下这三篇文章，老郑也会对其进行解读。11月13日，复旦大学宋莉莉教授和Craig Anderson教授团队联合广东省中医院郭建文教授团队，在医学顶刊《Lancet》（医学一区top，IF=98.4）发表一项题为：“Traditional Chinese medicine FYTF-919 (Zhongfeng Xingnao oral prescription) for the treatment of acute intracerebral haemorrhage: a multicentre，randomised，placebo-controlled，double-blind, clinical trial”的多中心随机、安慰剂双盲对照临床试验（CHAIN研究）结果。该研究旨在评估“中风醒脑方”（中药复方FYTF-919）在中重度脑出血患者中的临床有效性和安全性。研究采取随机双盲安慰剂对照试验方法，从2021年11月24日至2023年12月28日，在中国26家提供综合卒中服务的三级医院中纳入1648名患者符合条件的症状出现后48h内经影像学诊断为中度至重度的自发性脑出血的患者，并按照1:1的比例随机分配至FYTF-919组（n=817）或安慰剂组（n=831）遗憾的是，研究结果显示相较于安慰剂组，“中风醒脑方”未能改善中重度脑出血患者的功能恢复、存活率和健康相关的生活质量。图1 意向治疗人群中两组90天时UW-mRS评分分布11月20日，上海华山医院毛颖教授团队和上海长海医院刘建民教授团队合作在医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）（医学一区top，IF=96.2）发表了一项多中心、开放标签、随机试验研究结果，一篇题为：“Middle Meningeal Artery Embolization for Nonacute Subdural Hematoma”的研究论文。研究旨在探讨在最佳实践常规护理中加入使用液体材料的脑膜中动脉栓塞是否会降低中国非急性（慢性或亚急性）硬膜下血肿患者血肿进展或复发的发生率。研究团队进行了一项中国脑膜中动脉治疗随机试验（MAGIC-MT），从 2021 年 3 月到 2023 年 5 月，在中国12个省份的31个学术性三级护理中心纳入了 727 例符合标准的有症状的非急性且伴有占位效应的硬膜下血肿患者，同样采取1:1将患者随机分组。主要研究结果表明，在有症状的非急性硬膜下血肿患者中（其中78%接受了钻孔引流），脑膜中动脉栓塞导致90天的症状复发或进展发生率与常规治疗相似，即即动脉栓塞术并未显著减少症状性血肿复发和扩大，但严重不良事件发生率较低。同样在11月20日，上海长海医院杨鹏飞教授和刘建民教授团队在医学顶刊《The Lancet》（医学一区top，IF=98.4）发表了一篇题为：“Balloon guide catheters for endovascular thrombectomy in patients with acute ischaemic stroke due to large-vessel occlusion in China (PROTECT-MT): a multicentre, open-label, blinded-endpoint, randomised controlled trial”的研究论文。研究的目的是在前循环大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者中，评估血管内血栓切除术中使用球囊引导导管与使用常规引导导管相比的有效性和安全性。研究者在中国28家医院开展了一项多中心、开放标签、盲终点、随机对照试验（PROTECT-MT试验），在2023年2月7日至11月13日期间，最终纳入了329名符合条件的18岁及以上，预计在发病24小时内能够接受取栓治疗的急性缺血性卒中患者，按照1:1的比例随机分配至两组。当时由于安全问题，试验暂停并随后于2024年4月18日终止。研究结果表明，球囊导引导管组的术后90天mRS评分显著高于传统导管组（调整后的优势比为0.66
[95% CI 0.45–0.98]; p=0.037），这意味着球囊导引导管的疗效不佳。综合上述三篇文章，我们其中两篇都是脑卒中领域的文章，剩下一篇也与脑部疾病相关，还都是阴性结果，他们的统计学方法有何异同，又有什么值得我们借鉴的呢？其实，柳叶刀和NEJM经常发阴性结果，很多中国学者发的论文也是阴性结果。我们公众号之前报道很多。
一般来说，阴性结果往往几个特点：①受到关注的治疗措施 ②以标准治疗作为对照 ③原发新药（哪怕一是安慰剂对照） 它们当然有共同的特点，就是数据可靠、过程可靠、统计可靠，更重要的是团队可靠。
比如本次报道中医药Lancet一个通讯作者就是国际友人，而两篇脑卒中领域的文章的团队，早已发表过顶刊文章了。
但对于我们普通科研工作者来说，我认为阴性结果应该是一件非常正常的科研事件，而且杂志社也不见得就看不上，而且更重要的是一篇文章的发表，确实不能以杂志的分区、影响因子论英雄。阴性结果更是个好结果，没有阴性结果，哪有循证医学。就如我们中医药研究，你看看有多少阴性结果？真的少！实际上，主要结局的P值大于0.05时，试验结果是否一定没有意义，还需要根据具体情况来区别对待。以下12个问题，可以为下一步研究提供一条路径。![]()
是否有潜在获益的迹象？
试验的把握度是否不足？
主要结局是否恰当（或者被准确定义）？
所选择人群是否合适？
治疗方案是否合理？
试验实施过程是否存在缺陷？
非劣效性的结论有价值吗？
亚组分析是否发现阳性信号？
次要结局显示阳性结果吗？
改变分析方法有帮助吗？
是否存在更积极的外部证据？
是否有强有力的生物学理论支撑治疗？
老郑认为，当一个阴性结果的出现，关键是我们对自己的研究要有把握。如果你觉得我的设计都非常规范、样本量也足够、偏倚都到合理控制，就应该大胆地汇报。
阴性结果应该有预期，在有预期的情况下，应设置亚组分析、设置共同重要终点或者关键次要结局，或者设置期中分析，提前终止没有必要的研究。
很多时候阴性结果的产生，可能是样本量不够、检验效能不高、或者质量控制不严格、随访信息不准确，那无话可说了。
但对于中医药研究，如果像“中风醒脑方”Lancet这一篇阴性结果，它是并非辨证地进行临床试验，则要注意结果的科学性。其实，它这篇文章可以设置一个辨证治疗的共同终点，当然这是后话了。
我觉得一个临床试验项目，只要认真对待，就是一个好结果。当然，统计学你首先得规范，但也没有那么重要，都可以手搓搞定。
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