长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是长于200个核苷酸的大型RNA转录物，在人类转录组中表达的基因中，超过68%转录为lncRNA，近年来，lncRNA编码的微蛋白质的翻译潜能的揭示，为深入探究癌症及其他疾病的发生与进展机制开辟了崭新的研究视野，然而目前在胃癌中仅鉴定了少量的lncRNA编码的微蛋白。近日，南京医科大学基础医学院刘向华副教授与南京医科大学姑苏学院孙明教授团队合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：HCP5 Derived Novel Microprotein Triggers Progression of Gastric Cancer through Regulating Ferroptosis 的研究论文。该研究揭示了胃癌中异常高表达的lncRNA-HCP5能够编码微蛋白HCP5-132aa，HCP5-132aa/YBX1/ELAVL1三聚体调控铁死亡相关基因的稳定性，进而抑制铁死亡、促进胃癌进展，并借助患者来源的异种移植瘤（PDX）模型进一步证实了HCP5-132aa具有作为胃癌标志物及治疗靶点的潜能。研究团队通过生物信息学分析结合多聚核糖体分离实验、体外翻译、质谱等分子生物学实验鉴定了lncRNA-HCP5编码的微蛋白HCP5-132aa，细胞功能学实验及细胞系来源的异体移植肿瘤（CDX）模型表明HCP5-132aa能够促进胃癌增殖。此外，临床相关性分析表明HCP5-132aa在胃癌组织中异常高表达且与患者预后不良呈正相关。通过免疫共沉淀联合液相色谱-串联质谱的组学分析方法鉴定与HCP5-132aa相互作用的候选蛋白，GO富集分析表明大多数与HCP5-132aa相互作用的蛋白质由蛋白质结合、RNA 结合和 poly(A) 结合蛋白组成，表明HCP5-132aa可能与RNA结合蛋白相互作用以促进癌症发展。考证质谱数据中蛋白质各肽段覆盖率及评分，选择YBX1作为候选靶蛋白。利用IF、PLA、Co-IP等分子生物学实验证实了HCP5-132aa作为支架蛋白促进YBX1与ELAVL1结合。YBX1作为m5C阅读蛋白维持靶基因mRNA的稳定性，meRIP、RNA pull down等实验表明，YBX1识别铁死亡相关基因SLC7A11/G6PD mRNA 的m5C修饰，HCP5-132aa KO抑制YBX1对m5C的识别作用，降低SLC7A11/G6PD的mRNA稳定性。HCP5 KO的RNA-seq数据的KEGG富集分析表明其参与调控铁死亡，进一步探究HCP5-132aa是否通过调节SLC7A11和G6PD来抑制GC 细胞中的铁死亡。通过检测铁死亡相关生化指标和电镜观察发现，敲除HCP5-132aa促进胃癌细胞发生铁死亡，回补SLC7A11/G6PD铁死亡发生受到抑制。上述结果表明HCP5-132aa作为支架蛋白维持蛋白复合物稳定，进而拮抗铁死亡参与胃癌进展。为了评估在GC中靶向HCP5-132aa的治疗可行性，基于CRISPR/Cas9系统利用腺相关病毒（AAV）靶向敲除HCP5-132aa，显著抑制了PDX模型肿瘤的生长，发现HCP5-132aa相对低表达的肿瘤组对铁死亡激动剂更加敏感。总的来说，该研究通过体内外实验从多个角度揭示了胃癌进展的新型表观遗传学机制，为胃癌的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。南京医科大学刘向华副教授与孙明教授为论文共同通讯作者，南京医科大学硕士研究生黎秋慧、郭国庆及博士研究生陈瑜丽为论文共同第一作者。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407012
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